23例抗反转录病毒治疗引起脂肪增生临床特点*

夏玉朝,薛晓拉,杨 萱,杨少杰,安永辉

(河南省郑州市第六人民医院：1.药学部；2.感染科 45000)

自从国家实行免费艾滋病治疗政策以来，艾滋病及其机会性感染得到控制，但长期抗反转录病毒治疗(anti-retroviral therapy，ART)患者易出现血脂异常、糖尿病、脂肪肝和脂肪分布异常为特征的脂肪营养不良综合征。国内外关于脂肪营养不良的报道多见于脂肪萎缩和代谢异常，而报道脂肪异常增生的较少[1-2]，本研究就某传染病医院患者ART后出现脂肪异常增生的诱导药物、临床表现、危险因素和治疗方案等方面进行分析，旨在为脂肪营养不良的临床治疗和预防提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院2017年1月至2018年6月住院ART发生脂肪增生的患者23例，其中男6例，女17例；年龄38～59岁，平均(49.30±5.51)岁；体质量50～100 kg，平均(70.86±13.40)kg。艾滋病病程8～18年，平均(12.09±2.37)年。ART时间距不良反应发生时间3～12年，平均(6.52±2.45)年。纳入标准：(1)艾滋病患者；(2)ART治疗后出现的脂肪增生；(3)腹部脂肪增生是腹部内脏脂肪增加，而腹壁皮下脂肪不增加；项背部脂肪增生主要为项背部脂肪垫[3-4]。排除标准：其他药物或者疾病造成的脂肪增生。

1.2方法 对脂肪增生的23例患者进行回顾性分析，对人口学资料、治疗方案、用药时间、临床表现和艾滋病病程等资料进行分析。

2 结 果

2.1治疗方案 23例患者中采用拉米夫定(3TC)+司他夫定(D4T)+奈韦拉平(NVP)治疗 7例，3TC+替诺福韦(TDF)+洛匹那韦利托那韦(LPV/R)治疗5例，D4T+齐多夫定(AZT)+依非韦伦(EFV)治疗3例，3TC+AZT+NVP治疗 4例，3TC+D4T+EFV治疗 3例， 3TC+TDF+EFV治疗 1例；其中2例因出现脂肪增生更换过治疗方案，1例使用D4T+3TC+NVP出现项背部脂肪，更换为3TC+ZDV+EFV后项背部脂肪增大，1例3TC+D4T+NVP出现项背部肿物，进行手术，换用3TC+TDF+LV/R后又出现项背部脂肪。药物用法：3TC 0.3 g，每天1次；D4T 30～40 mg(≥60 kg体质量服用40 mg，<60 kg服用30 mg)，每天2次；NVP 200 mg，每天2次；TDF 0.3 g，每天1次；LPV/R 400/100 mg，每天2次；AZT 0.3 g，每天2次；EFV 0.6 g，每晚1次。涉及的主要药物有D4T、AZT、3TC和LPV/R。

2.2临床表现 23例患者中17例(73.91%)表现为项背部脂肪异常增生，其中3例扩展到后枕部；3例(13.04%)背部肿物，1例(4.35%)表现为乳房脂肪增生，1例(4.35%)表现为腋窝脂肪增生，1例(4.35%)为双上肢数个脂肪瘤。肿物由小变大，初始发现2 cm×2 cm隆起，大多经过3～5年逐渐增大，有3例近1年增大明显；肿物大小10 cm×10 cm～15 cm×20 cm，其中1例直径为30 cm类球形肿物，项背部的沉积脂肪体积较其他发生部位大。项背部肿物较大影响头颈的正常活动，部分出现周围组织和神经被压迫的相关症状， 4例(17.39%)头痛、头晕症状，4例(17.39%)上肢麻木，酸困等不适，2例(8.70%)背痛。合并有2型糖尿病的6例(26.09%)，合并高血压的6例(26.09%)，合并脂肪肝的5例(21.74%)，合并高脂血症的有5例(21.74%)，均表现为三酰甘油高，其中2例(8.70%)合并低密度蛋白高、高密度蛋白低和载脂蛋白高。

2.3典型病例病理及影像特点 病理可见黄色(淡黄、灰黄)色组织，切面质软或质中，符合脂肪组织瘤样增生，见图1。典型病例磁共振成像(MRI)显示，颈背部下软组织内见片状短T1长T2信号，压脂像呈低信号，见图2。

2.4治疗与预后 患者合并脂肪肝的，控制日常饮食习惯。患者合并有高三酰甘油的给予非诺贝特，合并糖尿病的口服二甲双胍调节血糖；脂肪增生范围较大影响正常生活的外科进行切除。调整患者生活习惯和内科治疗后，患者并发症病情稳定。外科切除脂肪增生组织后患者很快解除压迫组织和神经产生的相关症状，23例患者中2例首次项背部脂肪增生切除术后，分别于术后3、4年多发，均行二次切除手术治疗。

图1 脂肪增生病理图片(光镜,×100)

图2 项背部脂肪沉积MRI表现

3 讨 论

脂肪营养不良综合征是先天性或获得性的异质性疾病,以代谢异常和脂肪重新分布为特征[5]。先天性目前只有少数报道，获得性以人类免疫缺陷病毒(HIV)相关脂肪营养不良为代表。HIV相关性脂肪营养不良主要以D4T和AZT等核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)导致的外周脂肪萎缩比较常见，脂肪增生报道较少[1-2]，通过对本院收治的23例ART引起脂肪增生病例的分析，可对临床ART导致的脂肪增生的临床特点和防治提供参考。

蛋白酶抑制剂(PIs)因导致血脂升高被认为是导致脂肪堆积的主要药物，后来发现其他药物替代PIs，内脏脂肪并没有减少，从未使用过PIs治疗的患者中也有脂肪堆积的报道[6-8]本研究中17例未使用PIs，任何抗HIV药物均有可能导致脂肪堆积；常见的报道为NRTIs和PIs,非NRTIs(NNRTIs)较少，主要与联用NRTIs有关。

脂肪堆积的主要部位为腹部或项背部等向心性肥胖，表现为腹部内脏脂肪增加(如脂肪肝)和项背部脂肪增生引起的“水牛背”，少部分表现为乳房脂肪堆积[9]，本研究发现上肢的脂肪瘤。腹部主要为内脏脂肪增加而非腹壁皮下脂肪堆积，可与单纯性肥胖区分,也可以通过CT和MRI对皮下脂肪和内脏脂肪进行区分[10],病理可以看到黄色脂肪组织。本研究主要为项背部脂肪堆积,无伴随脂肪萎缩，可能与样本量小有关。向心性脂肪堆积在刚出现的几个月内会增加，但随后可能趋于平稳[11]，与本研究结果一致，但在出现3～5年后又开始明显增大，最大直径达到30 cm类球形，这在以往报道中少见，与患者不及时治疗有关。

脂肪堆积的机制目前不是十分明确，有研究认为与脂类和葡萄糖的代谢异常有关[10,12]。PIs能够抑制葡萄糖转运蛋白4(GLUT-4),使葡萄糖转运受阻诱发胰岛素抵抗，造成高脂血症、糖尿病和脂肪分布异常；洛匹那韦直接引起三酰甘油的升高[10]。NRTIs抑制线粒体DNA多聚酶的合成，从而影响葡萄糖磷酸化，造成胰岛素抵抗；NRTIs的线粒体毒性可以直接导致肝脏脂肪变性。与脂肪营养不良相关的代谢特征包括胰岛素抵抗、糖尿病、脂肪肝和高脂血症，高脂血症常表现为三酰甘油升高，或伴随载脂蛋白的升高，与本研究结果相符。

年龄大、女性、三酰甘油基线和体脂率高是脂肪沉积的危险因素[13]。本研究女性占据大多数，与相关研究一致；而少数男性以体质量较大为特征，与女性本身体脂率较男性大有关。年龄较大的人群药物代谢酶活性减弱，但在本研究中影响较小，可能样本量小，患者个体差异大。由于脂肪堆积的病程较长，三酰甘油基线水平缺乏监测。随着HIV感染的病程和治疗时间的增加，脂肪堆积的危险性升高[14-15]，本研究中艾滋病病程较长，8年及以上，随着治疗时间的延长，脂肪堆积逐增大。

长期高效ART引起的脂肪堆积通过更改治疗方案很难取得较好的临床疗效，常通过改变生活方式、控制血脂血糖、改善胰岛素抵抗等手段去控制病情，影响正常生活外科手切除。大部分经过治疗后，病情稳定，少数患者会出现反复。