肠道菌群与动脉粥样硬化及中药干预研究进展

吴敏 梁嘉琪 刘龙涛

[摘要] 动脉粥样硬化是多种心脑血管疾病的病理基础，目前肠道菌群失调与动脉硬化的相关研究成为热点，以调节肠道菌群为靶点治疗动脉粥样硬化研究逐渐深入。本文就肠道菌群失调与动脉粥样硬化及其危险因素之间的关系、肠道菌群影响动脉粥样硬化的相关机制、肠道菌群失调与动脉粥样硬化危险因素的关系，以及中药有效成分、单味中药或复方对动脉粥样硬化患者肠道菌群紊乱的调节作用进行综述，以期为中药抗动脉粥样硬化研究提供新的思路。

[关键词] 肠道菌群；动脉粥样硬化；中药；机制研究

[中图分类号] R286.72 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（b）-0023-04

Research progress on gut microbiota and anti-atherosclerosis treatment with Chinese medicine

WU Min1 LIANG Jiaqi2 LIU Longtao3▲

1.Department of General， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China； 2.Department of Cardiovascular， Beijing Longfu Hospital， Beijing 100010， China； 3.Department of Cardiovascular， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China

[Abstract] Atherosclerosis is the pathological basis of many kinds of cardiovascular and cerebrovascular diseases. With the deepening understanding of the relationship between the alteration of gut microbiota and the parenteral diseases， the connection between the alteration of gut microbiota and arteriosclerosis has been gradually revealed. The new idea of treating atherosclerosis through regulating gut microbiota has been explored. This review aims to explain the relationship between the alteration of gut microbiota and atherosclerosis， as well as its risk factors. Meanwhile， the effect and mechanism of Chinese medicine in anti-atherosclerosis through regulating gut microbiota are introduced in this article.

[Key words] Gut microbiota； Atherosclerosis； Chinese medicine； Mechanism study

動脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是多种心脑血管疾病如缺血性心脏病、脑梗死和脑出血等的病理基础，严重危害人类健康。据世界卫生组织统计，AS引起的心脑血管疾病构成了全世界死亡的主要原因。目前认为，AS的发生与脂代谢异常、炎症、遗传以及血管内皮损伤等诸多因素有关，针对AS的治疗多采取调脂、抗炎、降压以及控制心血管病危险因素等措施。2006年，Turnbaugh等[1]报道了肠道菌群改变可能是导致肥胖出现的元凶之一，肠道菌群失调与AS之间的关联逐渐引起了人们的广泛关注。本文系统回顾和梳理了肠道菌群与AS发生和发展的关系、肠道菌群失调对AS相关危险因素的影响，以及中药如何通过调节肠道菌群而发挥抗AS作用的相关研究，以期为中医、中西医结合防治AS及相关疾病提供新的靶点。

1 肠道菌群失调与动脉粥样硬化

人体肠道内有近1000个细菌种群定植，肠道菌群包含的基因数量超过人体至少百倍。肠道细菌的代谢过程，以及其所产生的代谢产物，对人体势必产生影响。肠道菌群在数量、种类、构成比例等方面发生改变，称之为肠道菌群失调[2]。Karlsson等[3]对颈动脉AS狭窄的脑血管事件患者进行了肠道菌群宏基因测序，发现这类患者肠道菌群Collinsella菌属数量明显增加，Roseburia和Eubacterium菌属数量减少，表明AS与肠道菌群失调之间存在关联性；且与正常人相比，AS患者Collinsella菌属数量明显增加，Roseburia和Eubacterium菌属数量减少。Bogiatzi等[4]研究表明，肠道细菌代谢产物如TMAO、甲苯基葡萄糖苷酸、苯乙酰谷胺酰胺等与AS的发生发展关系密切。

2 肠道菌群影响动脉粥样硬化的相关机制

2.1 肠道菌群与TMAO代谢

研究[5]表明，血浆TMAO浓度与动脉硬化的发生之间存在联系，而TMAO的产生和磷脂酰胆碱的摄入离不开肠道菌群的参与。特定的微生物酶能够通过胆碱、左旋肉碱、卵磷脂等产生TMA，被肠道吸收后在肝脏氧化成为TMAO。Prevotella菌属的增加可能与血清TMAO高浓度有关。据此可知，肠道菌群在代谢饮食胆碱结构营养素产生TMAO的过程中有重要影响，从而促进AS的发生。

TMAO可能通过影响正常胆固醇代谢促进AS的形成。TMAO能够阻碍胆固醇的逆向转运，并通过促进脂肪酸转运蛋白（cluster of differentiation 36，CD36）和清道夫受体A（scavenger receptor A，SRA）的细胞表达，使胆固醇在巨噬细胞内不断积累，形成泡沫细胞，从而促进AS的发生。同时，TMAO还可抑制肝脏合成胆汁酸过程，从而影响胆固醇从体内的清除过程[6]。

2.2肠道菌群与炎性反应

炎性反应在AS过程中起重要作用。在对肠道菌群与肥胖的研究中发现，肠道细菌产生的内毒素可随着肠道屏障功能的减弱而少量进入血液，引起全身慢性炎症状态，称为“代谢性内毒素血症”。进入血液的内毒素可造成血管内皮细胞损伤，招募白细胞聚集黏附，分化成为巨噬细胞，进而形成AS斑块[7]。

3 肠道菌群失调与动脉粥样硬化危险因素

3.1 肠道菌群失调与高血压

肠道菌群失调可促进高血压的发生发展。Yang等[8]分别对原发性高血压大鼠和慢性血管紧张素Ⅱ诱导的高血压大鼠模型进行肠道菌群测定，发现高血压大鼠存在明显的肠道菌群失调，具体表现为肠道菌群丰度和种类下降，厚壁菌/拟杆菌比例降低。同时，肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸可通过刺激G蛋白偶联受体通路影响肾素代谢，从而影响宿主血压[9]。研究表明[10]，Lactobacillus菌属作为益生菌，可对血压起调节作用，从而间接证实了肠道菌群失调可促进高血压的发生发展。

3.2 肠道菌群失调与血脂异常

近期研究对肠道菌群与血脂异常的关系进行了探索，发现厚壁菌/拟杆菌比值改变可导致血三酰甘油和高密度脂蛋白水平变化，其机制可能为肠道细菌产生的胆汁酸促进对饮食中脂肪的吸收，以及通过激活与能量代谢有关的核受体如G蛋白偶联胆汁酸受体1（GPBAR1）和胆汁酸受体（farnesoid X receptor，FXR）等，影响机体脂质代谢[11]。另外，肠道菌群失调导致的TMAO增多可阻碍胆固醇逆向转运，亦是导致血脂异常的原因之一。

3.3 肠道菌群失调与代谢综合征

肠道菌群失调是促进肥胖发生的因素之一。对肥胖小鼠模型进行宏基因测序，结果显示其肠道菌群对正常无法消化的碳水化合物发酵能力增强，产生更多短链脂肪酸，可被肠道直接吸收，提高机体对食物能量的摄取，从而促进肥胖及2型糖尿病的发生[12]。对应用万古霉素进行抗感染治疗的代谢综合征患者进行观察，发现其肠道细菌中产丁酸细菌数量减少，同时对胰岛素敏感性明显下降，从而证实肠道菌群失调与代谢综合征之间存在联系[13]。

4 调节肠道菌群可能成为动脉粥样硬化防治的新靶点

随着肠道菌群失调与AS关系的研究不断深入，以肠道菌群为靶点的治疗逐渐成为热点。调节肠道菌群常用的方法包括对饮食结构进行调整，补充益生菌及益生元，以及进行粪便菌群移植[14]。

饮食中碳水化合物含量的改变可影响肠道Roseburia菌群和E.rectale菌群[15]。高纤维饮食可增加肠道有益菌含量，降低有害菌含量，从而起到降低血压和预防AS的作用[16]。近年来研究证实，以鱼类、蔬果、豆类、橄榄油和红酒为主的地中海饮食具有预防心血管疾病的作用[17]。地中海饮食中的红酒、橄榄油等富含3，3-二甲基-1-丁醇，被证实能够降低肠道菌群中与TMA、TMAO升高有关细菌的比例，通过调节肠道菌群抗AS可能是地中海饮食预防心血管疾病的作用机制之一[18]。

补充益生元及益生菌是调节肠道菌群最常用的方法之一。食物来源进入肠道的益生菌已被证实具有调节血压和血脂的作用，从而可预防AS的发生[19]。

粪便菌群移植常被用于治疗肠道菌群失调导致的肠道感染性疾病[20]。研究发现，粪便菌群移植对与动脉硬化密切相关的代谢综合征具有调节改善作用。在进行健康人粪便菌群移植6周后，代谢综合征患者外周胰岛素敏感性较前提升176%[21]。这提示粪便细菌移植可能在AS的预防和治疗中具有应用价值。但由于粪便菌群移植可能具有移入感染源和细菌内毒素的风险，对特定菌群进行移植成为探索的新方向[22]。

5 中药对动脉粥样硬化患者肠道菌群紊乱的调节作用

5.1 中药有效成分研究

近年来研究发现，多种抗AS中药有效成分需经过肠道菌群代谢发挥作用，肠道菌群正常与否与中药疗效密切相关。如黄连的有效成分小檗碱，研究表明其水溶性差，肠道不易吸收，生物利用度低，通过肠道菌群的作用可代谢为去甲氧基产物和还原产物，增加机体对其吸收利用[23]。芍药有效成分芍药苷为双环单萜类化合物，可经过肠道细菌转化为芍药苷元，便于人体吸收入血，从而发挥药理活性作用[24]。此外，抗AS中药有效成分中常见的黄酮类化合物、有机酸类化合物以及皂苷类化合物等，均需要肠道菌群的参与以发挥其药理作用[25]。此外，特定的中药配伍可能通过调节肠道菌群代谢影响中药疗效，如黄连配伍吴茱萸可减慢黄连生物碱在肠道的代谢，延长其在肠道内停留时间，充分发挥抗炎、止泻作用[26]。

5.2 单味中药或复方研究

中药对肠道菌群的调节作用包括增加有益菌以及减少有害菌。不同种类中药对肠道菌群的调节作用不尽相同。补益类中药中多糖成分含量较高，该类成分多具有改变肠道内环境，促进益生菌生长的作用[27]。研究表明，党参、黄芪等补益中药中的多糖可促进双歧杆菌、乳酸菌等益生菌的生长[28-29]。而清热解毒类中药对肠道有害菌的生长具有更明显的抑制作用[30]。长期应用清热解毒类中药，在抑制有害菌的同时，还会对肠道有益菌的生长造成影响，造成新的肠道菌群失调，如黄芩、黄连解毒汤配伍等中药及复方可减少双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌[31-32]，这可能为苦寒中药损害脾胃的作用机制。

黄连具有确切的降脂、抗AS以及稳定AS易损斑块的作用[33]。研究发现，黄连生物碱对高脂高胆固醇饮食引起的肠道菌群多样性降低具有保护作用[34]。黄连可增加肠道细菌中如Alcaligenes faecalis、Sporobacter termitidis、Akkermansia muciniphila，以及布氏菌属、拟杆菌属、丁酸菌属和幽门菌这4种短链脂肪酸生产菌属菌群丰度，從而调节脂代谢，保护肠道屏障功能，发挥抗AS作用[35-36]。金银花、灵芝亦可对高脂饮食造成的肠道菌群失调具有保护作用[37-38]。中药复方葛根芩连汤可调节肠道菌群，增加Clostridium leptum，降低Lactobacillus johnsonii和Stomatobaculum longum数量，从而调节血糖，预防AS的发生和进展[39-40]。

6 展望

腸道菌群失调与AS及其相关心脑血管疾病的发生密切相关，肠道菌群失调可影响TMAO等物质代谢，促进AS发生；肠道细菌产生的内毒素可进入血液，造成血管内皮损伤，导致AS的发生和发展。肠道菌群失调亦与高血压、血脂异常、肥胖及2型糖尿病等AS危险因素密切相关，调节肠道菌群紊乱成为治疗AS的新靶点。通过调整肠道菌群失衡的状态，促进益生菌，抑制致病菌，恢复肠道菌群平衡，使机体达到“扶正驱邪”“阴平阳秘”的状态，可能是中药治疗AS的生物学机制之一。目前，中医药在调节肠道菌群抗AS领域的研究显示：肠道菌群可通过参与中药及其相关有效成分的体内代谢，增加机体对其吸收利用，以促进其抗AS药理作用的发挥；另外，中药还可以通过增加益生菌、减少有害菌等途径发挥抗AS及防治相关疾病的作用。

由于中药成分和内源性代谢物的复杂性以及人体内肠道菌群多样性，中药作用于肠道菌群结构与宿主共代谢的研究仍需进一步开展。今后的研究中，应充分利用基因测序等先进生物学技术和数据统计与挖掘技术，深入分析中药特定生物效应与肠道菌群的种类、结构及其内源性代谢物之间的关系，探讨中药的生物学作用机制和物质基础，必将对中医药进一步发挥抗AS、防治相关心脑血管疾病提供新的思路和靶点。

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（收稿日期：2018-09-19 本文编辑：苏 畅）