胰岛素样生长因子1在肾癌组织中的表达研究进展

苏影 许晶晶 李宁宁

[摘要] 胰岛素样生长因子1（IGF-1）及其受体（IGF-1R）是胰岛素样生长因子的重要组成部分，IGF-1、IGF-1R的激活可能与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关，临床上认为可从IGF-1、IGF-1R与恶性肿瘤的关系进行研究，為恶性肿瘤的临床诊断及治疗提供参考。肾癌是一种常见的恶性肿瘤，明确IGF-1、IGF-1R在肾癌组织的表达及临床意义，可为肾癌的临床诊治提供帮助。本文主要是针对IGF-1、IGF-1R的结构与功能进行阐述，再对IGF-1、IGF-1R与恶性肿瘤的关系进行阐述，再对IGF-1、IGF-1R在肾癌组织中的表达进行阐述，分析以IGF-1、IGF-1R为治疗靶点的肾癌分子靶向治疗。

[关键词] 肾癌；胰岛素样生长因子；胰岛素样生长因子受体；研究进展

[中图分类号] R737.11 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（b）-0027-04

Progress in the expression of insulin-like growth factor-1 in renal cell carcinoma

SU Ying XU Jingjing LI Ningning SUN Wenyong▲

Department of Pathology， Zhejiang Oncology Hospital， Zhejiang Province， Hangzhou 310022， China

[Abstract] Insulin-like growth factor 1 （IGF-1） and its receptor （IGF-1R） are important components of insulin-like growth factor， IGF-1， the activation of IGF-1R may be closely related to the occurrence and development of various malignant tumors. It is suggested that the relationship between IGF-1， IGF-1R and malignant tumors can be studied in order to provide reference for the clinical diagnosis and treatment of malignant tumors. Renal cell carcinoma is a common malignant tumor. The expression of IGF-1， IGF-1R in RCC and its clinical significance can be helpful for the diagnosis and treatment of renal cell carcinoma. This article is mainly about the structure and function of IGF-1， IGF-1R， the relationship between IGF-1， IGF-1R and malignant tumor， the expression of IGF-1， IGF-1R in renal cell carcinoma， and the analysis of IGF-1， IGF-1R is a molecular targeted therapy for renal cell carcinoma.

[Key words] Renal cell carcinoma； Insulin-like growth factor receptor； Research progress

肾癌是一种起源于肾小管上皮细胞的泌尿系统恶性肿瘤，其发病率在成年人恶性肿瘤中占比为2%～3%，其发病率在近年来出现增高趋势，具有较高的致死风险，而临床上关于肾癌的发病机制尚未完全明确，多认为肾癌是由多种因素共同作用导致的结果，缺乏统一共识，关于肾癌的临床治疗也缺乏特效治疗方法[1]。近年来，分子靶向治疗成为恶性肿瘤治疗的热点课题，明确恶性肿瘤的分子靶点是采取有效分子靶向治疗的关键。不断有研究报道指出，胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）与恶性肿瘤的发生、发展有关，IGF是一种多肽类生长因子，在人体中的分布广泛，具有促进细胞增殖、分化的作用，还可促进血管形成，而IGF-1R是一种络氨酸激酶扩膜受体，可对细胞的有丝分裂、转化予以介导，还可有效抑制细胞凋亡，参与到肿瘤的发生、发展过程中[2-4]。IGF-1、IGF-1R可能与肾癌的发生、发展有关，临床上需对IGF-1、IGF-1R在肾癌组织中的表达进行明确，对IGF-1、IGF-1R与肾癌患者临床病理特征的相关性进行进一步研究，以指导肾癌的分子靶向治疗。本文主要是针对IGF-1及IGF-1R的结构与功能、IGF-1及IGF-1R与恶性肿瘤的关系、IGF-1及IGF-1R在肾癌组织中的表达、以IGF-1及IGF-1R为治疗靶点的肾癌分子靶向治疗等方面进行阐述和分析。

1 IGF-1及IGF-1R的结构与功能

1.1 IGF-1

IGF-1是胰岛素样生长因子家族中的重要成员之一，是一种单肽多链因子，由70个氨基酸组成，主要合成于肝脏，经肝脏分泌。IGF-1具有强效的促有丝分裂效应，可通过内分泌、自分泌、旁分泌等方式产生低分子多肽，有效刺激细胞的成熟、增殖、分化，还可通过与IGF-1R进行结合，启动磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）-V-AKT鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物（v-akt murine thymoma viral oncogene homolog，AKT）信号传导途径、丝裂酶原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号传导途径，对肿瘤细胞的凋亡予以抑制。在细胞周期中，一旦细胞进入G1期，IGF-1可促使细胞增殖周期完成[5]。

1.2 IGF-1R

人体内共有3种IGF受体，即IGF-1R、IGF-2R、IGF/Ins杂合受体，IGF-1对细胞增殖、成熟、凋亡的影响主要是通过IGF-1R介导，而不是通过IGF-2R、IGF/Ins杂合受体进行介导。IGF-1R主要包括α亚单位、β亚单位，其中，α亚单位中包含706个氨基酸，主要分布于细胞外的配体结合区域；β亚单位中包含626个氨基酸，主要分布于细胞跨膜、细胞内，细胞内还存在酪原酸激酶。α亚单位、β亚单位经二硫键作用连接成半受体，而2个半受体经二硫键作用连接成完全受体。IGF-1R与IGF-1结合后，可对受体酪氨酸激酶予以激活，启动细胞内的信号传导通路，促使周期蛋白DI表达上调，促使细胞周期完成从G1期到S期的转变，并触发IGF-1R的抗细胞凋亡效应，诱导基因活化、细胞增殖。此外，IGF-1R在体外培养的细胞、体内细胞中均具有抗细胞凋亡的作用，机体内细胞凋亡程度与IGF-1R的表达密切相关，随着细胞表面IGF-1R的表达上调，细胞的存活率升高。

2 IGF-1及IGF-1R与恶性肿瘤的关系

2.1 IGF-1及IGF-1R与恶性肿瘤的形成

IGF-1、IGF-1R具有促进细胞增殖的作用，其不仅可对正常组织中的细胞起到促进增殖作用，还可对肿瘤细胞的增殖、肿瘤基因的转化起到促进作用，参与到肿瘤的发生、发展及转移过程中。IGF-1、IGF-1R在多种恶性肿瘤中均存在高表达，如脑癌、肝细胞癌、胸腺癌、肺癌、膀胱癌等。IGF-1R是细胞分裂、增殖所必需的因子，可直接作用于细胞，促使细胞有丝分裂、增殖，而细胞过度分裂、增殖会增加肿瘤发生风险。临床上认为，IGF-1、IGF-1R在恶性肿瘤形成中主要起到了以下作用：①促进细胞有丝分裂；②促进细胞转化。有研究发现，乳腺癌患者发病后，其肿瘤病灶内往往会出现异常血管，导致其机体内微环境出现异常，如低氧、低糖、低pH值，诱导IGF-1R表达上调，导致肿瘤细胞在这种异常微环境中的生存率得到了提高[6]。

2.2 IGF-1及IGF-1R与恶性肿瘤细胞的凋亡

IGF-1与IGF-1R结合后，可起到细胞中的PI3-K-AKT信号传导通路、MAPK信号传导通路，激活酪氨酸激酶，对肿瘤细胞产生保护作用，使肿瘤细胞免遭凋亡，且当IGF-1、IGF-1R在肿瘤细胞表面出现过度表达时，往往会提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的抵抗作用，导致抗肿瘤药物治疗效果减弱，而一旦肿瘤细胞出现IGF-1R缺陷时，往往会过早发生凋亡[7]。Heidegger等[8]认为IGF-1可作为前列腺癌的抗癌靶点；Li等[9]的研究报道中指出IGF-1激活后可增强西妥昔单抗对胃癌细胞的杀伤作用；Yang等[10]的研究报道中指出IGF-1可对cbx8蛋白表达予以调节，诱导结肠癌细胞凋亡；Zhang等[11]的研究报道中指出IGF-1激活后可增强肺癌患者的放射治疗效果。

2.3 IGF-1及IGF-1R与癌基因的关系

IGF-1R与Sac等原位癌的基因产物具有相似的结构，当IGF-1与IGF-1R结合后，激活的细胞内信号传导途径与Ras、c-fos、c-mcy等癌基因存在多个交汇点，可相互作用，相互促进，诱导恶性肿瘤发生[12]。IGF-1R还可对Fas抑癌基因的表达予以下调，来减弱抑癌基因对癌细胞凋亡的诱导作用。乳腺癌1号（breast cancer 1，BRCA1）基因是一种与遗传性乳腺癌相关的基因，位于人体细胞核第17号染色体上，可有效抑制癌细胞的增殖，可调节人体内正常细胞的增殖，修复遗传物质DNA损伤，有利于减少恶性肿瘤的发生，而当细胞表面出现IGF-1R时，会导致BRCA1基因的转录活性丧失，导致其抑癌作用减弱[13]。

2.4 IGF-1、IGF-1R与癌细胞的转移

癌细胞的转移是一个复杂的过程，主要是指癌细胞从原发病灶经血管及淋巴结转移至其他器官或组织，并在转移后的器官和组织中生长、增殖。有研究报道指出，IGF-1、IGF-1R在癌细胞转移中起到了重要的作用，其作用机制为：①IGF-1、IGF-1R可对癌细胞中血管内皮生长因子的表达予以上调，诱导肿瘤病灶内新生血管，刺激癌细胞增殖、转化；②对尿激酶型纤溶酶原活化因子、金属蛋白酶的表达予以上调，加快细胞外基质降解，诱导癌细胞转移；③促使癌细胞内钙黏蛋白、层黏连蛋白、纤黏连蛋白等黏附分子合成，增加内皮及基底膜的黏附性，导致癌细胞从原发病灶向远处器官或组织黏附[14-15]。

3 IGF-1及IGF-1R在肾癌组织中的表达

肾癌早期缺乏典型的临床症状，待患者出现血尿、腹部包块等典型症状时，其肿瘤往往发展至中晚期，而早期肾癌的预后较好，中晚期肾癌的预后较差，临床上主张对肾癌进行早期诊断和治疗。IGF-1、IGF-1R参与到多种恶性肿瘤的发生、发展过程中，近年来临床研究发现，IGF-1、IGF-1R的表达可能与肾癌的发生及发展有关。顾玉彬等[16]研究中针对IGF-1在肾癌组织中的表达及临床意义进行了检测，研究发现，肾癌组织中的IGF-1阳性表达率为76.19%，高于癌旁正常肾组织的20.00%（P < 0.05），且腎癌组织中的IGF-1表达与肾癌的病理分化程度、临床分期、淋巴结转移密切相关，得出IGF-1在肾癌组织中呈持续高表达，可能与肾癌的发生、发展有关这一结论。陈凤婷等[17]研究认为，针对肾癌患者癌组织中的IGF-IR表达情况进行了免疫组化检测，研究发现，肾癌患者的肾癌组织中IGF-1R阳性表达率达到100.00%，高于癌旁组织的37.93%（P < 0.05），IGF-1R的阳性高表达与肾癌的肿瘤大小、病理分型、病理分期、病理分级、淋巴转移均密切相关，得出肾癌组织中的IGF-1R呈异常高表达，其高表达与肿瘤大小、病理分期、病理分型、病理分级、淋巴结转移有关这一结论。

4 以IGF-1及IGF-1R为治疗靶点的肾癌分子靶向治疗

现阶段，临床上关于肾癌的发生机制尚未完全明确，肾癌对化疗、放疗的敏感性均较低，加上其确诊时往往处于中晚期，失去手术根治机会，其预后较差。近年来，随着临床上对肾癌发病机制的进一步深入，分子靶向治疗逐渐成为肾癌治疗的重点研究方向，为肾癌的治疗提供了新思路和新机遇[18-20]。

由于IGF-1、IGF-1R具有促进肿瘤细胞增殖、分化的作用，还具有抗肿瘤凋亡的作用，临床上认为可将IGF-1、IGF-1R作为恶性肿瘤治疗的分子靶点，根据其作用机制，采用反义IGF-IR进行分子靶向治疗[21-23]。反义IGF-1R不仅可有效抑制肿瘤的形成，抑制野生型肿瘤细胞的生长、增殖，还可诱导肿瘤细胞凋亡，激活机体内免疫机制清除残余的肿瘤细胞[24]。崔笠等[25]研究认为，IGF-1R表达下调后，可阻滞癌细胞从G1期向S期的转换，IGF-1R小干扰RNA可抑制癌细胞的侵袭能力和迁移能力，可见IGF-R的表达下调可抑制肾癌细胞的生长、增殖、迁移，使其细胞周期停滞。

5 小结与展望

IGF-1、IGF-1R具有促进细胞增殖、生长的作用，参与到恶性肿瘤的发生及发展过程中。在肾癌组织中，IGF-1、IGF-1R呈高表达，随着肾癌的进展，IGF-1、IGF-1R的表达不断上调，临床上可根据IGF-1、IGF-1R在腎癌组织中呈高表达这一特点，对肾癌患者实施以IGF-1、IGF-1R为靶点的分子靶向治疗。临床上关于肾癌与IGF-1、IGF-1R的研究报道尚不多见，相信未来会有更多的相关研究，以进一步完善肾癌患者的分子靶向治疗。

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（收稿日期：2018-12-17 本文编辑：苏 畅）