氯胺酮加地塞米松对食管癌术后硬膜外镇痛的影响

王琼华 方晏红 许斌兵

[摘要] 目的 观察术前单次给予小剂量氯胺酮联合地塞米松对食管癌单肺通气开胸手术患者术后硬膜外镇痛的影响。 方法 选择2016年12月～2017年7月四川省遂宁市中心医院胸外科60例拟行食道癌手术患者，均开胸采用单肺通气，按随机数字表法将其分为空白对照组（S组）、氯胺酮组（K组）、地塞米松组（D组）以及氯胺酮加地塞米松组（KD组），每组各15例。术前进行硬膜外穿刺并置管，在全麻诱导前15 min静脉注射：氯胺酮0.5 mg/kg（K组）、地塞米松10 mg（D组）、氯胺酮0.5 mg/kg+地塞米松10 mg（KD组）、10 mL生理盐水（S组），四组均用生理盐水配成10 mL，记录四组患者术中单肺通气时间、手术时间，并采用术后硬膜外自控镇痛（PCEA），观察术后48 h镇痛评分、自控镇痛按压次数和镇痛药总用量以及术后不良反应情况。 结果 四组患者单肺通气时间、手术时间长短比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；与K、D、S组比较，KD组24 h内术后镇痛视觉模拟评分（VAS）及Prince-Henry评分均较低（P < 0.05），K、D、S三组48 h VAS及Prince-Henry评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与D、S、K组比较，KD组术后自控镇痛追加次数及镇痛药总量较少（P < 0.05），KD组恶心呕吐发生率明显低于其他三组（P < 0.05）；术后谵妄发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 結论 氯胺酮加地塞米松预防性用于手术前，能有效增加术后24 h PCEA镇痛效果，并减少镇痛药用量和术后不良反应。

[关键词] 食管癌；氯胺酮；地塞米松；镇痛；开胸手术

[中图分类号] R614 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（a）-0111-04

Effect of Ketamine plus Dexamethasone on postoperative epidural analgesia in patients with esophageal cancer

WANG Qionghua1 FANG Yanhong1 XU Binbing2

1.Department of Anesthesiology， Jiangjin Central Hospital， Chongqing 402260， China； 2.Department of Anesthesiology， Suining Central Hospital， Sichuan Province， Suining 629000， China

[Abstract] Objective To observe the effect of single and small dose of Ketamine combined with Dexamethasone on postoperative epidural analgesia in patients with esophageal cancer with single-lung ventilation. Methods Sixty patients undergoing esophageal cancer surgery with single-lung ventilation in the Department of Thoracic Surgery of Suining Central Hospital were selected. The patients collected from December 2016 to July 2017 were randomly divided into blank control group （S group）， Ketamine group （K group）， Dexamethasone group （D group） and Ketamine plus Dexamethasone group （KD group） according to random number table method. Preoperative epidural puncture and catheterization. Ketamine 0.5 mg/kg （K group）， Dexamethasone 10 mg （D group）， Ketamine 0.5 mg/kg + Dexamethasone 10 mg （KD group）， 10 mL of normal saline （S group） were administered 15 minutes before induction of general anesthesia， and the four groups were diluted to 10 mL with physiological saline. Intraoperative single-lung ventilation， operation time， postoperative analgesia scores in 48 h， self-controlled analgesic compression times， total dosage of analgesics by patient-controlled epidural analgesia （PCEA） and postoperative adverse reactions of the four groups were all recorded. Results No significant difference in ventilation time and operation time was identified among the four groups （P > 0.05）. Compared with K group， D group and S group， the visual analogue score （VAS） and Prince-Henry score of postoperative analgesia in KD group were lower within 24 h （P < 0.05）. But no significant difference in VAS score and Prince-Henry score was identified at 48 h among four groups （P > 0.05）. The number of compression times and the total dosage of analgesics were less， the rate of nausea and vomiting was lower in KD group compared with group D， group S and group K （P < 0.05）. The rate of postoperative delirium was not significantly different among four groups （P > 0.05）. Conclusion The prophylactic use of Ketamine plus Dexamethasone before surgery can effectively increase the analgesic effect of PCEA in 24 h after surgery and reduce the dosage of analgesic drugs and postoperative adverse reactions.

[Key words] Esophageal cancer； Ketamine； Dexamethasone； Analgesia； Thoracotomy

开胸手术因其切口大、手术时间长，患者常会有剧烈疼痛，且术后疼痛持续的时间较长，导致患者不愿咳嗽，限制呼吸运动，从而使术后感染、心血管意外等并发症的发生率也随之增加。术后有效的镇痛可以保护患者的肺功能，减少一系列并发症的发生[1]。既往研究[2]显示术前给予氯胺酮有明显的镇痛效果，可以减少镇痛药的用量，镇痛评分在术后短时间内也相应的减少。同时发现单独给予地塞米松后与空白对照组比较，术后6 h疼痛评分明显降低，而两组术后呕吐方面没有明显差异[3-4]。本研究通过对食管癌手术患者在开胸术前联合应用氯胺酮地塞米松，术后辅以硬膜外自控镇痛（patient-controlled epidural anaigesia，PCEA），记录患者术后48 h运动和静息痛镇痛评分，观察伴随的不良反应恶心呕吐和精神症状等，探讨其有效性和安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般資料

选择四川省遂宁市中心医院（以下简称“我院”）在支气管插管全麻下拟行食道癌手术患者60例，其中男32例，女28例，年龄40～70岁，美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级，均经我院医学伦理委员会批准，患者及家属知悉研究内容并签署知情同意书。纳入标准：术前无凝血功能障碍，无严重呼吸、循环、消化、泌尿、生殖、血液、内分泌系统及精神系统疾病，能配合并准确评分。排除标准：有长期服用激素病史，对本研究使用药物过敏者以及不能配合和准确评分者。按照随机数字表法将入选患者分成氯胺酮组（K组）、地塞米松组（D组）、氯胺酮+地塞米松组（KD组）、空白对照组（S组），每组15例，并配置相同人员。

1.2 麻醉方法

入室后给予术前药盐酸戊乙奎醚（长托宁，成都力思特制药股份有限公司，生产批号：H20020606））0.01 mg/kg，行常规监测，开放外周静脉通道。在局部浸润麻醉下行有创动脉穿刺置管测压，硬膜外穿刺选择胸5～6间隙，向头侧置管4 cm，给予试探剂量2%盐酸利多卡因（湖北天圣药业，生产批号：H20044225）3 mL观察5 min，确定无全脊麻及麻醉平面显效后经硬膜外导管注入0.5%罗哌卡因（嘉博制药，生产批号：H20133178）5～8 mL，硬膜外腔每隔60～90 min追加3～5 mL罗哌卡因，在麻醉诱导前15 min静脉注射：氯胺酮（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：20101105）0.5 mg/kg（K组）、地塞米松10 mg（D组）、氯胺酮0.5 mg/kg+地塞米松10 mg（KD组）、10 mL生理盐水（S组），四组均用生理盐水配至10 mL，患者及给药者双盲。全麻诱导药物咪唑安定（宜昌人福药业有限公司，生产批号：H20067040）0.04 mg/kg，舒芬太尼（宜昌人福药业有限公司，生产批号：H20054171）0.3～0.5 μg/kg，顺式阿曲库铵（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：H20060869）0.15 mg/kg，丙泊酚（四川国瑞药业有限责任公司，生产批号：H20040079）1 mg/kg，在纤支镜引导下插入双腔支气管导管插管，定位准确后连接麻醉机机控呼吸设定呼吸参数：潮气量（VT）6～8 mL/kg，频率（f）10～16次/min，单肺通气时据血气分析调整氧浓度，必要时给予5 cmH2O（1 cm H2O=0.098 kPa）呼气末正压通气（PEEP），氧浓度100%，维持SPO2>90%，术中靶控泵注丙泊酚及瑞芬太尼和吸入七氟烷维持麻醉，顺阿曲库铵间断推注，维持麻醉深度监测（BIS）35～45，手术结束前调整药物浓度，减浅麻醉深度，术毕连接硬膜外镇痛泵，药物组成为0.15%罗哌卡因+舒芬太尼0.5 μg/mL+格拉司琼6 mg，共计200 mL，并给予负荷剂量3 mL，镇痛泵维持速度为5 mL/h，锁定3 mL/30 min。术后送麻醉恢复室（PACU）。

1.3 观察指标

①观察四组患者术后1、4、8、16、24、48 h视觉模拟评分（visual analogue score，VAS）和Prince-Henry评分；②术后自控镇痛按压次数及有效按压次数和镇痛药总用量；③术后恶心呕吐、谵妄幻觉等不良反应发生情况；④作为镇痛的补救措施：如术后镇痛评分>3分即硬膜外追加3 mL，观察15 min如缓解不明显给予其他镇痛药物补救措施，此患者将退出研究组。VAS评分标准：0分，无痛；4分以下为轻度痛，不影响睡眠；4～7分为中度痛；7分以上为重度痛，疼痛导致不能睡眠或从睡眠中痛醒。Prince-Henry评分标准：0分：咳嗽无痛；1分：咳嗽时有疼痛发生；2分：安静时无疼痛，但深呼吸时有疼痛发生；3分：静息状态时即有疼痛，但较轻微，可忍受；4分：静息状态时即有剧烈疼痛，并难以忍受。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0对所得数据进行统计学分析，计量资料表示为均数±标准差（x±s），组间比较采用两独立样本均数比较的t检验；组内比较采用单因素方差分析（ANOVA）；计数资料比较采用秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者一般资料比较

四组患者年龄、性别、体重、单肺通气时间、手术时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 四组患者各时间点VAS评分及Prince-Henry评分比较

K、D、S组与KD组比较，1、4、8、12、24 h VAS评分及Prince-Henry评分均较高，差异有统计学意义（P < 0.05），48 h VAS评分及Prince-Henry评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；K、D、S组在各时间点评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 四组患者术后不良反应及自控镇痛情况比较

KD组术后呕吐发生1例（6.67%），S、K、D组分别为5例（33.3%）、4例（26.7%）、6例（40%），KD組呕吐发生率较低，四组呕吐发生率比较差异有统计学意义（P < 0.05）；术后谵妄仅K组发生1例，其余均无，四组比较差异无统计学意义（P > 0.05）；四组患者均未出现谵妄、幻觉等精神异常现象。与KD组比较术后PCEA总按压次数、有效按压次数、镇痛药总用量S、K、D组均增加，差异有统计学意义（P < 0.05），且K、D、S组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

食管癌开胸手术常导致严重的术后疼痛，究其原因为手术创面大，同时手术刺激可引起外周组织多种炎症介质释放，激活伤害性感受器，导致术后剧烈的疼痛。术后疼痛将影响患者呼吸运动、咳嗽、排痰，引起机体内稳态的改变和免疫抑制，导致围术期并发症发生，同时术后疼痛产生的伤害性信号持续向中枢传送，引起中枢神经系统病理性重构，产生痛觉过敏，可能发展为慢性疼痛。因此，术前预镇痛和有效的术后镇痛有利于患者康复，促进预后[7-8]。

氯胺酮是中枢神经系统非特异性N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）阻断剂，主要通过拮抗脊髓内NMDA受体激活来阻止“上发条”效应的发生，同时减少神经系统的敏感性，提高痛阈，改善疼痛状态，从而起到超前镇痛的作用[9]。而围术期给予小剂量的氯胺酮，可减少早期镇痛药物的需求，降低疼痛评分，提高患者满意度。同时，其并不增加不良反应的发生[10-12]。

地塞米松作为一种长效糖皮质激素在急慢性疼痛治疗中应用广泛，其机制为抑制创伤炎症部位环氧化酶活性，减少炎性反应及前列腺素生成[13]，使疼痛刺激传入途径长时间被阻断，削弱了局部创伤部位疼痛刺激的传入量，而发挥镇痛作用[14-16]。研究[17-18]证明围术期给予小剂量地塞米松可以减轻术后疼痛，减少阿片类镇痛药的消耗量以及缩短在术后恢复室的时间。

本研究中选择的剂量为氯胺酮0.5 mg/kg和地塞米松10 mg，是既有效，副作用又小的最合适剂量。以往研究[18]证实地塞米松能减少炎症介质释放，降低术后疼痛评分，减少术后恶心呕吐的发生，且不导致明显的血糖升高和增加术后切口感染发生的最佳剂量为8～12 mg，故本研究中地塞米松剂量选用10 mg。

本研究中10 mg地塞米松联合0.5 mg/kg氯胺酮与单独用药氯胺酮组、地塞米松组以及生理盐水组比较，在24 h内VAS评分及Prince-Henry评分均明显降低，PCA总按压次数及有效按压次数减少，镇痛药总用量减少，恶心呕吐比例降低，且不增加术后谵妄、噩梦、幻觉等不良精神反应的发生，两种药物合用增强镇痛和减少不良反应作用。纵观四组患者，术后PCEA镇痛观察提示镇痛评分均为轻度疼痛，究其原因考虑合并硬膜外术后镇痛效果较好，能从疼痛产生的传递机制出发阻止疼痛冲动向中枢传递，从而阻断疼痛传入[19-20]，地塞米松联合氯胺酮组镇痛效果最佳，考虑为氯胺酮所特有超前镇痛和抑制炎性反应作用，联合地塞米松减少创伤组织的炎性因子和组织水肿、对阿片类药物的协同作用及减少术后恶心呕吐等作用，这样两者通过从不同作用点和不同机制联合起相加作用，提高了患者满意度，减少了术后镇痛药物的使用量，也降低了术后一系列不良反应的发生率。而单独用药地塞米松10 mg或者氯胺酮0.5 mg/kg与空白组比较VAS评分及Prince-Henry评分均较低，但差异无统计学意义（P > 0.05），单独用药并没有明显减少术后疼痛及不良反应，考虑胸外手术创伤大，疼痛强度大，以及硬膜外镇痛效果较好掩盖两药的单独作用效果。同时，小剂量氯胺酮复合地塞米松减少了术后恶心呕吐的发生率，考虑两者结合后，其有效的术后镇痛能抑制位于内脏和中枢的化学感受器催吐区迷走神经纤维的传入路径及抑制化学介质5-羟色胺的释放而起作用。而亚麻醉剂量的氯胺酮不会增加患者的幻觉、噩梦、谵妄等精神症状的发生。

综上所述，氯胺酮联合地塞米松预防性用于术前，术后应用硬膜外镇痛，体现了多模式镇痛的优越性，能较好地缓解术后24 h静息痛和咳嗽痛，并减少术后恶心呕吐的发生率，且未增加噩梦、幻觉等不良精神现象的发生，是一种值得临床推广的镇痛方法。

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（收稿日期：2018-07-04 本文编辑：封 华）