针灸干预围绝经期抑郁症的机制研究进展

陈鹏典 杨卓欣 宁艳

[摘要] 本文分析近年来大鼠实验研究中针灸干预围绝经期抑郁症的作用机制，认为针灸干预围绝经期抑郁症的机制与以下几点相关：针灸可通过调节神经内分泌网络功能、调节神经递质水平、协调相关信号转导通路表达以及抑制神经细胞凋亡等环节干预围绝经期抑郁症。

[关键词] 针灸；围绝经期抑郁症；研究进展；实验

[中圖分类号] R749.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（a）-0045-04

Research progress on the mechanism of acupuncture intervention for perimenopausal depression

CHEN Pengdian1 YANG Zhuoxin2▲ NING Yan1▲ LIU Fang1 BEI Jianhong1 TANG Meng1 HU Shan1 WANG Bo1

1.Department of Traditional Chinese Medicine， Shenzhen Maternity & Child Healthcare Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangdong Province， Shenzhen 518028， China；2.Department of Aupuncture & Moxibustion， Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Shenzhen 518033， China

[Abstract] This paper analyzes the possible mechanisms of acupuncture intervention to perimenopausal depression in rats in recent years， which proposes that the mechanisms are closely correlated to the following aspects： acupuncture could intervene the perimenopausal depression by regulating the nerve-endocrine network function， harmonizing the neural transmitters contents， mediating the correlated signaling transductions and inhibiting the neuronal cellular apoptosis.

[Key words] Acupuncture； Perimenopausal depression； Research progress； Experiment

围绝经期抑郁症是指妇女在绝经前后由于卵巢功能衰退，雌激素水平波动或迅速下降引起的以神经心理体征为表现的精神症状，重者可演变为围绝经期焦虑症，严重影响围绝经期妇女的身心健康、工作效率与生活质量。传统西医治疗多用激素替代疗法（HRT）或抗抑郁症药物，但存在副作用大等问题[1]。临床上，传统的针灸疗法治疗围绝经期抑郁症有独特的疗效。随着近年越来越多动物实验的深入开展，针灸干预围绝经期抑郁症的机制已取得一定的研究进展。本文就近年围绝经期抑郁症病理机制以及针灸干预后效应的研究作一综述。

1 调节神经内分泌网络功能

近年来，越来越多的研究表明下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）功能紊乱参与围绝经期抑郁的发病机制。随着围绝经期卵巢功能逐步衰退，卵泡数量迅速减少，雌二醇（E2）水平急速下降，从而导致对下丘脑和垂体的反馈性抑制效应减弱，最终释放大量促性腺激素释放激素（GnRH），垂体分泌过量的促卵泡激素（FSH）和促黄体生成素（LH）[2-3]。β-内啡肽（β-EP）作为一种活力较强的内源性阿片神经肽，可发挥减压、止痛、抗抑郁等效应[4]，其合成和释放均受性激素的调节，是协调GnRH分泌以及女性生殖的重要神经肽，可抑制垂体FSH功能。当外周血β-EP水平升高时，可减少应激刺激带来的伤害性后果，引起外周血促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇（CORT）水平下降[5]。同时，当机体受到外界刺激时，其HPA轴功能处于亢进状态，肾上腺分泌过量的CORT释放入血作用于下丘脑和垂体，通过负反馈使外周血促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和ACTH水平升高[6]，因此血清CRH、ACTH和CORT水平升高与围绝经期抑郁症发病关系密切。

蒋希荣等[7-8]研究发现电针百会、肾俞和三阴交穴可在一定程度上增加围绝经期抑郁症模型大鼠的糖水消耗率和抓力，降低其血清CRH、ACTH、CORT、LH和GnRH的水平，并升高其血清低下的β-EP和E2水平，从而通过改善其行为学和HPA轴功能来干预其抑郁症。申国明课题组[9-10]的研究表明，电针内关和三阴交穴可在一定程度上提高去势雌性大鼠血清E2水平，降低其血清FSH和LH水平，并明显减少强迫游泳实验（FST）大鼠的不动时间，增加其挣扎时间，上调室旁核c-fos蛋白表达，从而通过调整HPA轴功能发挥其抗抑郁的效应。

2 调节神经递质水平

由于围绝经期的雌激素水平下降，直接影响大脑皮层和下丘脑的神经活动，进一步引起中枢神经系统的神经递质活性下降，临床表现出精神情绪和行为方面的异常[11]。在诸多神经递质中，5-羟色胺（5-HT）在脑内参与精神情感性疾病、睡眠、摄食等的调节[12]。去甲肾上腺素（NE）在脑内由NE能神经细胞合成，参与情感、意识、觉醒、食欲、性欲等活动[13]。研究显示，5-HT和NE浓度下降与抑郁症的发病关系紧密[14]，而多巴胺（DA）可能参与抑制GnRH分泌的作用[15]。

周胜红等[16]发现针刺百会、三阴交和肾俞穴可在一定程度上调节围绝经期抑郁症模型大鼠下丘脑内低下的NE、5-HT和DA含量。李静等[17]的研究发现，电针百会、三阴交、足三里和肝俞穴可提高围绝经期抑郁症模型大鼠外周血清低下的NE和E2水平，从而调节神经内分泌网络。彭晓涛等[18]也发现，电针三阴交穴可提高自然围绝经期模型大鼠外周血低下的E2和大脑皮层DA和NE含量。

3 协调相关信号转导通路表达

近年来，越来越多的研究表明，与神经干细胞（NSCs）自我更新、分化相关的细胞信号通路通过整合效应调节神经可塑性、干预抑郁症的治病机制包括Wnt/β-catenin信号通路、Notch通路、环磷酸腺苷-应元件结合蛋白-脑源性神经营养因子（cAMP-CREB-BDNF）信号转导通路等。其中，BDNF作为神经营养因子家族成员，可抑制海马神经元的凋亡发挥抗抑郁效应，而在抑郁症患者海马里BDNF水平明显减少[19]。海马CREB可激活BDNF转录，促进新生神经元增殖、成活、成熟并分化[20]。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞特有的细胞骨架蛋白，Tuj-1是参与神经元细胞类型特异性分化的一种微管蛋白，而MAP-2是神经元特异性的一种细胞骨架蛋白。Notch信号通路包含Notch受体（Notch1-4）、Notch配体（Jagged1、Jagged2等）及下游靶基因（Hes、Mash1等），影响神经元突起的生长和扩展[21-22]。Dickkopf-1（DKK-1）主要拮抗Wnt信号通路传导，和Wnt蛋白竞争性与细胞膜上的低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）5/6形成三聚体，通过诱导快速的细胞内吞来减少LRP5/6，减少β-catenin生成，抑制Wnt信号向胞内传递[23]。β-catenin和GSK-3β作为Wnt信号通路下游分子，在NSCs增殖分化中扮演重要角色。研究[24]表明，抗抑郁药物可通过下调GSK-3β和上调β-catenin蛋白表达刺激神经元再生来治疗抑郁症。

任路团队[25-26]的研究表明，艾灸肾俞、百会和三阴交穴可上调围绝经期抑郁模型大鼠海马组织的GFAP、GSK-3β和GSK-3β mRNA表达，下调其Tuj-1、β-catenin和β-catenin mRNA表达，并改善其抑郁行为，从而通过干预Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白基因表达调控海马NSCs的定向分化，减少细胞凋亡。电针百会、肾俞和三阴交穴可上调其海马组织E2、NE、DKK1、BDNF和CREB含量以及MAP-2蛋白、Notch1蛋白及mRNA表達，下调其海马LRP-5和LRP-6表达以及Jagged1、Hes1蛋白及mRNA表达，减少FST，增加其旷场实验180 s内中间格停留时间和运动距离，从而通过干预Notch通路和cAMP-CREB-BDNF信号转导通路相关蛋白基因表达来促进海马神经再生并抑制细胞凋亡[27-28]。艾灸百会、大椎和肾俞穴可上调其海马组织的NICD、Notch1及mRNA表达，下调其海马Jagged1、Hes1、Mash1及其mRNA表达，明显增大其旷场总移动距离，增加其旷场中心区域停留时间和糖水消耗率，从而通过干预Notch通路相关蛋白基因表达来促进海马细胞增生[29]。

4 抑制神经细胞凋亡

近年来，研究发现[30]，抑郁症患者存在海马区结构和功能损伤，且和海马神经元凋亡增多关系密切。Caspase家族是直接引起细胞解体凋亡的蛋白酶系统，如在外来应激下，Caspase-3起始蛋白被激活，执行蛋白水解靶蛋白，最终引起细胞解体凋亡[31]。Bcl-2蛋白家族是膜的整合蛋白，包括抑凋亡蛋白Bcl-2等，以及促凋亡蛋白如Bax等。Bcl-2基因和其蛋白可抑制神经细胞凋亡并可抑制其凋亡蛋白活性，具有类似神经营养因子的保护效应[32]。细胞因子是一类具有生物活性的小分子蛋白，包括促炎性细胞因子如IL-1β和IL-6等，以及抗炎性细胞因子，如 IL-10等。前者可直接或间接参与炎症的病理过程，加速组织凋亡，而后者可通过阻止细胞激活以及炎性调节因子的产生从而抵抗免疫应答，抑制组织凋亡[33]。

任路团队[34-38]研究表明，电针百会、三阴交和肾俞穴可明显增加围绝经期抑郁模型大鼠前额叶皮质、海马齿状回区和CA3区的神经元细胞数量、胞浆内尼氏小体总面积、积分光密度和平均黑度，提高其海马区Bcl-2/Bax比率以及糖皮质激素受体（GR）、盐皮质激素受体（MR）、DA和5-HT水平，提升其血清IL-1β和IL-6含量，并减少其血清IL-10水平，下调其海马Caspase-3蛋白表达，从而抑制神经元细胞凋亡。

5 结语与展望

大量动物实验研究表明，针灸可通过调节神经内分泌网络功能、调节神经递质水平、协调相关信号转导通路表达以及拮抗神经元凋亡等环节干预围绝经期抑郁症，而HPA轴和HPG轴相关激素、5-HT、NE、DA以及相关信号转导通路如Wnt/β-catenin信号通路、Notch通路、cAMP-CREB-BDNF信号转导通路等和针灸拮抗抑郁和抑制神经元凋亡效应密切相关。然而，现阶段针灸干预围绝经期抑郁症机制研究尚存在诸多不足：一方面，近年来有关针灸干预围绝经期抑郁症的机制研究大多出自同一课题组，研究范围尚不广泛，实验研究尚缺深入开展。另一方面，针灸作用机制尚未完全阐明，目前已从神经内分泌、神经递质水平、相关信号转导通路介导、神经元凋亡等角度对其机制做了阐述，下一步可继续从信号通路如细胞内和细胞间信息传递与细胞功能调节相关信号通路一氧化氮-环磷酸鸟苷（NO-cGMP）信号转导通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等入手阐述针灸干预神经细胞生长和抑制凋亡的抗围绝经期抑郁的可能机制。MAPK通路包括c-jun氨基末端激酶（JNK）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）、ERK5以及p38MAPK四条信号通路，而这些通路是否参与针灸干预围绝经期抑郁症的作用机制有待进一步研究完善。

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（收稿日期：2018-10-08 本文编辑：张瑜杰）