生物活性肽在医药领域的研究进展

张志慧 苏秀兰

[摘要] 生物活性肽是21世纪研究的热点。近年来，生物活性肽在医药领域的研究越来越深入，从陆地生物活性肽到海洋生物活性肽在生物医药方面都发挥着重要的作用。随着生物活性肽生理功能被不断发现、认知，这些功能在医药领域得到广泛应用，已成为生物医药领域具有发展前景的研究课题。人体中的大多活性物质都是以肽的形式存在。生物活性肽被誉为人类健康的新宠儿。其能够让人体处于一种平衡状态，从而维持人体生命活动的稳定。

[关键词] 生物活性肽；生理功能；研究进展；医学应用

[中图分类号] R151.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（a）-0037-04

Research progress of bioactive peptides in the field of medicine

ZHANG Zhihui SU Xiulan

Clinical Medical Research Center， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University （Key Laboratory）， Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010050， China

[Abstract] Bioactive peptides are the focus of research in the 21st century. In recent years， the research of bioactive peptides in the field of medicine has been more and more in-depth. From terrestrial bioactive peptides to marine bioactive peptides， they play an important role in the field of biomedicine. With the discovery and recognition of the physiological functions of bioactive peptides， these functions have been widely used in the field of medicine， and have become a research topic with promising prospects in the field of biomedicine. Most active substances in human body exist in the form of peptides. Bioactive peptides are known as the new darling of human health. It can make the human body in a balanced state， thus maintaining the stability of human life activities.

[Key words] Bioactive peptide； Physiological function； Research progress； Medical application

生物活性肽（BAP）是指对生物活性有益或具有生理作用的肽类化合物。它们是一类相对分子质量小于6000 Da的肽，具有多种生物学功能。其分子结构复杂，是氨基酸与蛋白质间的分子聚合物，小至两个氨基酸，多达几十个氨基酸通过肽键连接。这些肽可以通过糖基化或者酰基进行磷酸化修饰。生物活性肽具有多种人体代谢和生理调节功能，易消化吸收，有促进免疫、激素调节、抗菌、抗病毒、降血压、降血脂等功能。因此，其在药物筛选、疫苗制备等医学领域有着广泛的应用[1]。目前，从生物体中提取的蛋白质和肽正受到越来越多的关注。生物活性肽在人体内的含量少，但其分布广泛，为各种药物提供了天然先导化合物。它为药物研究的发展提供了巨大的自然宝库。由于其固有的特性，往往需要通过化学修饰，才能开发有价值的药物[2]。

1 生物活性肽的取材

1.1 海洋生物肽

海洋生物肽是由海洋生物产生的活性肽。海洋生物活性肽的种类多样性及所含化合物的特异性为海洋生物资源的开发利用提供了许多机遇和挑战。近年来，海洋衍生生物活性肽因其具有较高的生物医学价值而得到了广泛关注。到目前为止，已经发现了一系列海洋生物活性肽。包括藻类、鱼类、软体动物、甲壳类和其他海洋副产品。作为新蛋白质的丰富来源，海洋生物活性肽以绿色经济为主，是理想的开发性的生物活性肽的起始材料。这类肽具有抗癌、抗增殖、抗菌、抗真菌、抗肿瘤、细胞毒性等特性[3]。近年来，海洋生物活性肽在药物制备及药物输送系统的开发中起关键作用[4]。其在制药行业作为有希望的主要候选药物，其应用主要在生物医学和药物研究领域，一些生物活性肽在制药工业已经规模化生产[5]。基于海洋生物活性物质肽具有更广泛的生物活性谱，采用生物活性肽生产海洋衍生药物已成为当今研究的热点[6-7]。海洋生物活性肽在国际上是最具有潜力的生物活性肽。

1.2 陆地生物肽

陆地生物活性肽主要是从动植物中提取，按其原料来源可分为动物源性活性肽及植物源性活性肽。动物肽主要有有肝肽、脾肽、牛乳蛋白肽等。其中来自山羊脾脏的生物活性肽ACBPs是人类发现的新的抗癌剂。ACBPs在细胞体外实验及异种移植肿瘤的动物模型中均显示出较强的抑制胃癌、结直肠癌细胞的增殖及诱导凋亡作用。ACBPs诱导细胞凋亡的机制是通过PARP和p53的上调以及下调Mcl-1实现的[8]。更重要的是，ACBPs具有较好的增强化疗药物的敏感性的作用，亦正是当前研究的热点之一[9]。乳蛋白是人类膳食蛋白质的重要来源之一，其在蛋白酶的作用下生成具有不同功能的肽，因其对人体生理功能潜在的调节作用而成为了广泛研究和关注的热点。牛乳肽具有血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制活性、免疫调节活性、抗氧化活性、抗菌活性和阿片活性等作用。随着人们健康意识的日益增强以及强化食品、膳食补充剂和保健功能食品需求的增长，活性强、天然安全、资源丰富且易于進行大规模的工业化生产的乳源生物活性肽将具有强大的发展潜力。同时，高分辨率的分离技术与功能强大的生物质谱技术的迅猛发展，使乳源生物活性肽的研究水平发生了质的飞跃，而其具备的各种生物活性对寻找疾病的治疗靶点及研究药物的先导化合物等具有重要意义[10]。

2 生物活性肽的功能及应用

2.1 抗糖尿病肽

糖尿病是一种代谢紊乱疾病，且其发病呈现年轻化趋势。持续性高血糖导致糖尿病晚期并发症，并且在全球范围内占据高比例的发病率和死亡率。许多治疗方法可用于治疗糖尿病，包括1型胰岛素和2型口服片剂，但探索、选择有效和安全的药物仍然是当今预防与治疗糖尿病的焦点。其中，肽是目前研究最广泛的潜在治疗剂之一。迄今为止，已经发现了许多天然合成肽[11]。据研究[12]报道，豇豆肽由3～20个氨基酸组成的，将大鼠骨骼肌细胞培养在不同浓度豇豆肽中，豇豆肽在培养的大鼠骨骼肌细胞中显示出具有显著激活葡萄糖代谢潜力。研究[13]显示，使用5～10 KDa马鹿鹿角（PRDA）肽可显著降低血液中葡萄糖水平，增强胰岛素浓度，进而有效增强脂质代谢；因此，PRDA可能有效治疗高脂血症、糖尿病伴高血糖和氧化应激。金丝雀种子肽的GI消化引起加密肽的释放也显示出显著的抗糖尿病和抗高血压作用。这些肽引起二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）和ACE抑制，对治疗糖尿病和高血压有效。

2.2 降压肽

正常人体血压受多种因素调节，肾素-血管紧张素调节系统（renin-angiotensin system，RAS）和激肽释放酶-激肽系统（kallikrein-kininsystem，KKS）是其中重要的调节系统。前者是升压调节系统，后者是降压调节系统。ACE是上述两个调节系统中起关键作用的酶。因此，寻找、合成ACE抑制剂（angiotensin convertingenzyme inhibitor，ACEI）是开发降血压药物的重要途径。降压肽一般包括2～12个氨基酸残基，相对分子质量一般分布于300～1500。相对分子质量较大的降压肽C端的最后3个氨基酸含疏水性氨基酸（芳香族氨基酸和支链氨基酸）。目前，治疗高血压主要以化学合成降压药物为主，但服藥后易出现副作用，如引发干咳、皮疹、血管性水肿、蛋白尿、白细胞减少和停药综合征等。尽管生物活性肽的治疗效果低于合成药物，但其副作用小，具有天然、安全、营养、成本低等优点[14]。近年来，以乳肽、大豆肽以及海洋肽研究较多，其中海洋来源的生物活性肽备受国际关注，海洋生物活性肽具有强效ACE抑制活性。宏藻（海藻）由于具有高蛋白质含量，其肽海藻蛋白质水解物可抑制ACE和肾素酶，因此被作为潜在生物活性肽的来源及研究靶点。

2.3 抗氧化肽

抗氧化肽是一种被广泛研究的生物活性肽。抗氧化肽对抑制和延迟脂质氧化以及保护人体组织和器官免受自由基具有特定作用。通常，体内有氧化和抗氧化两种系统，氧化和抗氧化系统处于动态平衡状态。当氧化的压力太高或体内抗氧化剂的产生不足时，细胞的氧化还原状态将转移到氧化侧，身体将处于氧化应激状态，并且会产生或不能及时清除大量自由基，这将导致身体组织和细胞受损。癌症、衰老或其他疾病大多与过量自由基的产生有关。通常认为，抗氧化肽的抗氧化活性与相对分子量、氨基酸序列、氨基酸侧链基团和金属盐络合有关。抗氧化肽的抗氧化活性取决于它们提供氢的能力和结构的稳定性。抗氧化肽的机制是其直接作用于自由基或间接消耗易产生自由基的物质，防止进一步反应。随着营养学和生物技术的发展，人们发现介于蛋白质和氨基酸间的肽类由于其特殊的结构特点，与氨基酸和大分子蛋白质等比较，其食用安全性更高，具有极强的活性和多样性，且其抗氧化性更为显著。通常，这类具有抑制生物大分子过氧化或清除体内自由基功效的生物活性肽被称为抗氧化活性肽（简称抗氧化肽）[15]。肽类的结构特点和性质（抗氧化活性和高安全性）决定了其是蛋白质类物质中最有前途的抗氧化物质，通过蛋白质的可控酶解技术制备天然的抗氧化肽将能够很好地解决因自由基过多引起的氧化等问题。利用生物技术生产抗氧化肽的研究已引起了人们的广泛关注。这些研究使人们对多肽的生物活性有了新的认识，也为保健食品的开发提供了一个有前途的基料[16]。目前，部分抗氧化肽已得到初步应用，随着生物工程技术的发展，将会有越来越多的抗氧化肽被开发。目前，已被开发的肽主要有动物肽，包括乳肽；植物肽有大豆肽、海洋生物肽有海藻肽等。这些肽作为药物和功能性食品被应用于许多疾病，包括心血管病、白内障、癌症及氧化胁迫的其他机能障碍[17]。

2.4 抗癌肽

抗癌肽是由小分子蛋白，即含有10～50个氨基酸残基所组成。目前，大多数抗癌药物对肾[18-19]、神经和心脏[20]和性腺[21-22]均有副作用。为此，寻找来自食物的生物活性肽的抗癌药物受到人们关注。研究者从S.platensis水解产物中分离出的细胞选择性肽HVLSRAPR，其对人结肠癌（HT-29）细胞增殖有较强抑制作用，但对正常细胞几乎没有抑制作用[23]。在另一项研究[24]中，从血蛤肌中分离出来的三肽WPP显示出对PC-3、DU-145、H-1299和HeLa细胞系的细胞毒性较强。来源于动物脾脏及肝脏的诱导肽通过增加p21和p27的表达，同时减少细胞周期蛋白A的表达，细胞周期阻滞在S期而达到抑制肿瘤细胞增殖。此外，半胱天冬酶3下调Bcl-2、PARP和半胱天冬酶9的表达，但上调p53和Bax表达[25]，并减少了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达[26]。以相同的方式，从牡蛎水解产物中分离出的肽LANAK显示出对HT-29细胞系的活性有抗癌作用[27]。另一个来自鹰嘴豆水解物的肽RQSHFANAQP，增加了乳腺癌细胞系中p53水平并且p53增殖能力受到抑制[28]，而来自Setipinna taty的YALPAH肽诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡[29]。大豆蛋白水解产物含有许多抗癌肽，例如Lunasin、RKQLQGVN[30]、GLTSK、LSGNK、GEGSGA、MPACGSS和MTEEY[31]。这些肽对HT-29细胞发挥较强的抗增殖作用。来自油菜籽蛋白发酵物的肽也可抑制人类肝癌HepG2、人类乳腺癌细胞系（MCF-7）的增殖。从药食两用植物、动物脏器中分离提取无毒、安全、降低化疗药物毒副作用、增强药物作用的敏感性、提高患者生存质量的抗癌肽是研究方向之一。

3 未来前景

随着生物技术的飞速发展，越来越多的生物活性肽被发现并人工合成。其神奇的生物学作用决定了它在医药、保健、食品、化妆品方面具有非常广阔的应用前景。人体内的所有活性物质都是以肽的形式存在的，人体如果没有肽，也就没有活性，人体没有活性，生命也就停止。因此，肽可以维持人体生命活动的稳定。

[参考文献]

[1] 邵明立，药剂学[M].北京：中国医药科技出版社，2001.

[2] 贾素娟，路福平，王昌禄，等. 生物抗菌多肽[J].氨基酸和生物资源，2000，22（4）：5-8.

[3] Suleria HA，Osborne S，Masci P，et al. Marine-Based Nutraceuticals：An Innovative Trend in the Food and Supplement Industries [J]. Mar Drugs，2015，13（10）：6336-6351.

[4] Cardoso MJ，Rui RC，Mano JF. Marine Origin Polysaccharides in Drug Delivery Systems [J]. Mar Drugs，2016，14（2）：1-34.

[5] Cheung RCF，Ng TB，Wong JH. Marine Peptides：Bioactivities and Applications [J]. Mar Drugs，2015，13（7）：4006-4043.

[6] Jo C，Khan FF，Khan MI，et al. Marine bioactive peptides：Types，structures，and physiological functions [J]. Food Rev Int，2016，33（1）：44-61.

[7] Xing Z，Lan Y，Xian L，et al. Anticancer bioactive peptide-3 inhibits human gastric cancer growth by targeting miR-338-5p [J]. Cell Biosci，2016，6（1）：53-65.

[8] Su LY，Shi YX，Yan MR，et al. Anticancer bioactive peptides suppress human colorectal tumor cell growth and induce apoptosis via modulating the PARP-p53-Mcl-1 signaling pathway [J]. Acta Pharmacol Sin，2015，36（12）：1514-1519.

[9] Su X，Dong C，Zhang J，et al. Combination therapy of anti-cancer bioactive peptide with Cisplatin decreases chemotherapy dosing and toxicity to improve the quality of life in xenograft nude mice bearing human gastric cancer [J]. Cell Biosci，2014，4（1）：7.

[10] 于洋，祁艳霞，靳艳.乳源生物活性肽研究进展[J].食品与发酵工业，2017，43（9）：259-266.

[11] Marya，Khan H，Nabvi SM，et al. Anti-diabetic potential of peptides：Future prospects as therapeutic agent [J]. Life Sci，2017，193（15）：153-158.

[12] Barnes MJ，Uruakpa FO，Udenigwe CC. Influence of cowpea （Vigna unguiculata） peptides on insulin resistance [J]. New J Chem，2015，3（8）：1-3.

[13] Jiang N，Zhang S，Zhu J，et al. Hypoglycemic，hypolipidemic and antioxidant effects of peptides from red deer antlers in streptozotocin-induced diabetic mice [J]. Tohoku J Exp Med，2015，236（1）：71-79.

[14] 賈婵媛，陈彬合.大豆降压肽的研究进展[J].食品与药品，2017，19（1）：62-66.

[15] 张君慧，张晖，王兴国，等.抗氧化活性肽的研究进展[J].中国粮油学报，2008，23（6）：227-233.

[16] 包斌，德力格尔桑，许勤.氧化肽的研究进展[J].内蒙古农业大学学报：自然科学版，2004，25（1）：121-124.

[17] 胡文琴，王恬，孟庆利.抗氧化活性肽的研究进展[J].中国油脂，2004，29（5）：42-45.

[18] Van Acker T，Van Malderen SJ，Van Heerden M，et al. High-resolution laser ablation-inductively coupled plasma-mass spectrometry imaging of Cisplatin-induced nephrotoxic side effects [J]. Anal Chim Acta，2016，45（9）：23-30.

[19] Kamisli S，Ciftci O，Kaya K，et al. Hesperidin protects brain and sciatic nerve tissues against cisplatin-induced oxidative，histological and electromyographical side effects in rats [J]. Toxicol Ind Health，2015，31（9）：841-851.

[20] Gomezroman N，Mcgregor F，Wheate NJ，et al. Cucurbit [7] uril encapsulated cisplatin overcomes resistance to cisplatin induced by Rab25 overexpression in an intraperitoneal ovarian cancer model [J]. J Ovarian Res，2015，8（1）：1-10.

[21] Gutierrez K，Glanzner WG，Chemeris RO，et al. Gonadotoxic effects of busulfan in two strains of mice [J]. Reprod Toxicol，2016，5（9）： 31-39.

[22] Novin MG. The Effect of Busulfan on Body Weight， Testis Weight and MDA Enzymes in Male Rats [J]. Pregnancy Hypertens，2014，2（5）：316-319.

[23] Chi CF，Hu FY，Wang B，et al. Antioxidant and anticancer peptides from the protein hydrolysate of blood clam （Tegillarca granosa） muscle [J]. J Funct Foods，2015，15（5）：301-313.

[24] Wang Z，Zhang X. Isolation and identification of anti-proliferative peptides from Spirulina platensis using three-step hydrolysis [J]. J Sci Food Agr，2017，97（3）：918-922.

[25] Hassen I，Casabianca H，Hosni K. Biological activities of the natural antioxidant oleuropein： Exceeding the expectation-A mini-review [J]. J Funct Foods，2015，18（12）：926-940.

[26] Huang F，Yang Z，Di Y，et al. Sepia Ink Oligopeptide Induces Apoptosis in Prostate Cancer Cell Lines via Caspase-3 Activation and Elevation of Bax/Bcl-2 Ratio [J]. Mar Drugs，2012，10（10）：2153-2165.

[27] Xue Z，Wen H，Zhai L，et al. Antioxidant activity and anti-proliferative effect of a bioactive peptide from chickpea （cicer arietinum L） [J]. Food Res Int，2015，7（7）：75-81.

[28] Umayaparvathi S，Meenakshi S，Vimalraj V，et al. Antioxidant activity and anticancer effect of bioactive peptide from enzymatic hydrolysate of oyster （Saccostrea cucullata） [J]. Biomedicine & Preventive Nutrition，2014，4（3）：343-353.

[29] Song R，Wei RB，Luo HY，et al. Isolation and identification of an antiproliferative peptide derived from heated products of peptic hydrolysates of half-fin anchovy （Setipinna taty） [J]. J Funct Foods，2014，10（3）：104-111.

[30] Fernández-Tomé S，Sanchón J，Recio I，et al. Transepithelial transport of lunasin and derived peptides：Inhibitory effects on the gastrointestinal cancer cells viability [J]. J Food Compos Anal，2017，6（8）：101-110.

[31] Vital DAL，Mejía EGD，Dia VP，et al. Peptides in common bean fractions inhibit human colorectal cancer cells [J]. Food Chem，2014，157（11）：347-355.

（收稿日期：2018-09-10 本文編辑：王 蕾）