早期、足量应用激素联合吗替麦考酚酯对增殖性狼疮性肾炎患者疗效及预后的影响

肖李艳 陈勇 王爱国

[摘要] 目的 分析早期、足量应用激素联合吗替麦考酚酯对增殖性狼疮性肾炎患者的疗效及预后的影响。 方法 选取重庆市开州区人民医院内科2016年4月～2017年10月收治的92例增殖性狼疮性肾炎患者，按随机数字表法将其分为两组，每组各46例。对照组早期应用足量激素和环磷酸酰胺治疗，观察组早期应用足量激素联合吗替麦考酚酯治疗，比较两组临床疗效。 结果 与对照组比较，观察组治疗总有效率明显升高（P < 0.05），治疗后的尿素氮、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量结果与对照组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组不良反应总发生率明显低于对照组（P < 0.05）。经1年随访，观察组患者的肾脏病复发率明显低于对照组（P < 0.05）。 结论 早期、足量应用激素联合吗替麦考酚酯对增殖性狼疮性肾炎有显著疗效，可改善患者肾功能，降低肾脏病复发风险，且药物安全性较高。

[关键词] 增殖性狼疮性肾炎；激素；吗替麦考酚酯；不良反应；复发

[中图分类号] R593.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（c）-0058-04

[Abstract] Objective To analyze the effect of early and sufficient application of hormone combined with mortethaphenolate on the efficacy and prognosis of patients with proliferative lupus nephritis. Methods From April 2016 to October 2017， 92 patients with proliferative lupus nephritis admitted and treated in the Department of Internal Medicine of the People′s Hospital of Kaizhou District Chongqing were selected and divided into two groups according to the random number table method， 46 patients in each group. The control group was treated with adequate Hormone and Cyclophosphamide at the early stage， and the observation group was treated with adequate Hormone combined with Motimecophenolate at the early stage， and the clinical effects of the two groups were compared. Results Compared with the control group， the total effective rate was significantly increased in the observation group （P < 0.05）， and the results of urea nitrogen， serum creatinine level and 24 h urine protein quantification after treatment were lower than the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. After 1 year follow-up， the recurrence rate of renal disease in the observation group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. Conclusion Early and sufficient application of Hormone combined with Morteofloxacin has a significant effect on proliferative lupus nephritis， which can improve the renal function of patients， reduce the risk of renal recurrence， and the drug safety is relatively high.

[Key words] Proliferative lupus nephritis； Hormone； Mycophenolate mofetil； Adverse reactions； Recurrence

狼疮性肾炎属于系统性紅斑狼疮中的常见并发症，统计显示，系统性红斑狼疮患者中，60%左右的患者有肾脏受损表现，可以说，肾脏受损是导致系统性红斑狼疮患者死亡的一个重要原因，对于此类疾病应积极治疗，尽可能延长患者的生存时间[1]。狼疮性肾炎病情易反复，病程较长[2-3]，因此这一疾病的治疗属于长期免疫调控过程。临床治疗增殖性狼疮性肾炎的药物较多，其传统方案是应用激素联合免疫抑制剂治疗，但这一方案的疗效仍有一定的提升空间[4]。近年来，随着多靶点免疫新疗法在难治性狼疮性肾炎治疗中逐渐得到应用，吗替麦考酚酯这一可对T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖发挥抑制作用的药物逐渐在临床中得到应用[5]。重庆市开州区人民医院（以下简称“我院”）内科近年来尝试为增殖性狼疮性肾炎患者实施激素联合吗替麦考酚酯治疗，效果明显，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院内科2016年4月～2017年10月收治的92例增殖性狼疮性肾炎患者，所有患者签署知情同意书，且本研究经医院医学伦理委员会批准后，以随机数字表法将患者分为两组，每组各46例。对照组中男29例，女17例；年龄21～55岁，平均（36.87±2.36）岁；观察组中男27例，女19例；年龄22～57岁，平均（36.92±2.41）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。纳入标准：①根据肾脏病学（第3版）[6]中相关标准明确诊断；②患者精神状态良好，理解能力与表达能力正常；③患者治疗依从性良好，无癫痫病史。排除标准：①其他病因引发肾炎患者；②合并脑病或严重的内脏损伤者；③近4周有相关中药制剂治疗史者；④存在严重的心、肝、肾功能障碍者。

1.2 方法

对照组早期应用足量激素和环磷酸酰胺治疗：给予患者甲泼尼龙（常州四药制药有限公司，生产批号：20160218）静脉滴注，每日用药0.5 g，每日用药1次，持续用药3 d，之后换为甲泼尼龙（生产厂家：国药集团容生制药有限公司，生产批号：20160130）口服，每次45 mg，1次/d，连续用药4周后，将剂量逐渐降低，最终降低到每日10 mg，1次/d。在开始激素治疗的2周内，首次实施环磷酸酰胺（生产厂家：青岛金峰制药有限公司，生产批号：20160212）0.75 g/m2靜脉冲击治疗，1次/d。连续治疗6个月。观察组早期应用足量激素联合吗替麦考酚酯治疗，其中激素用药方法和对照组相同。诱导期给予患者吗替麦考酚酯（生产厂家：杭州中美华东制药有限公司，生产批号：20160125）0.5 g，口服，2次/d，结合患者具体情况适当调整用药剂量。连续治疗6个月。

1.3 观察指标

①评估两组患者的临床治疗效果[7]，完全缓解（CR）：经治疗，患者24 h尿蛋白定量不足0.4 g/L，未见活动性尿沉渣，血白蛋白水平≥35 g/L，血清肌酐水平为正常状态，或与基础值相比升高程度<15%；部分缓解（PR）：经治疗，患者24 h尿蛋白定量降低到基础值的50%以下，不足3 g/L，血清肌酐水平正常，或与基础值相比升高程度不足15%，血白蛋白水平≥30 g/L；未缓解：不符合完全缓解、部分缓解的判断标准。治疗总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。②在治疗前后，测定患者尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平及24 h尿蛋白定量。③观察两组患者不良反应的发生情况。④展开1年随访，统计两组疾病复发情况，包括肾脏病复发、肾外复发两种，肾脏病复发的标准为：完全缓解的患者，24 h尿蛋白定量≥1.0 g/L，或部分缓解的患者24 h尿蛋白定量升高≥2.0 g/L[8]；肾外复发的标准为：SLE-DAI升高>4分，患者出现狼疮性肺炎、神经系统症状、血液系统症状、关节痛、血管炎或皮疹，或出现狼疮性心肌炎、浆膜腔炎、狼疮性肺炎等，或经实验室检查发现异常。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，观察组治疗总有效率高于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 治疗前后肾功能指标测定结果比较

治疗前两组患者的BUN、Scr、24 h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组患者以上各项指标均低于治疗前（P < 0.05），且观察组BUN、Scr、24 h尿蛋白定量均低于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应情况比较

两组均有不良反应出现，且不良反应经对症处理后均消失，未造成严重影响。观察组不良反应发生率比对照组低，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组疾病复发情况比较

两组CR与PR的患者均有肾脏病复发和肾外复发表现，观察组肾脏病复发率明显低于对照组（P < 0.05）；两组肾外复发发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 讨论

狼疮性肾炎的治疗是漫长的过程，一般可分为两阶段，其一为诱导期，治疗重点是对肾脏炎性反应及时控制，降低肾脏受损程度，尽可能促使患者临床症状完全缓解；而在维持期，治疗的目的在于尽量延长患者生存期，降低疾病复发风险[9]。狼疮性肾炎中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ型患者的预后情况均比较良好，而Ⅲ、Ⅳ型以及合并Ⅴ型膜性病变的狼疮性肾炎患者，即增殖性狼疮性肾炎患者的预后不佳[10-11]，需探索有效的治疗方案。

激素是治疗增殖性狼疮性肾炎的有效药物，一般临床应用较多的是甲泼尼龙，这一药物具有较强的抗炎效果，药效作用持久[12]，且机体的钠潴留较少，安全性较高。为提高治疗效果，临床常会在激素治疗的基础上，加入其他药物联合治疗。增殖性狼疮性肾炎既往常用治疗方法为环磷酸酰胺冲击治疗，虽然这一方法可取得一定效果，但易引发严重不良反应，如骨髓抑制、感染、肝毒性等[13-14]。

吗替麦考酚酯是一种免疫抑制剂，最早用于器官移植术后的免疫排异反应的治疗[15-16]。在上世纪九十年代末，该药物开始在肾脏疾病中得到应用。吗替麦考酚酯以酶酚酸为主要有效活性物质，该药物在肾小球类疾病治疗中的作用机制如下：①吗替麦考酚酯对T淋巴细胞与B淋巴细胞的增殖具有高度选择性的抑制作用，促使淋巴细胞尽快凋亡，同时可对内皮细胞黏附分子的表达予以抑制，降低慢性炎症部位中淋巴细胞、白细胞的聚集程度[17]；②吗替麦考酚酯可对单核细胞增殖予以抑制，促使单核细胞凋亡，并可经p38 MAP途径来对T细胞、巨噬细胞向肾脏的迁移中必需的趋化因子（单核细胞趋化蛋白1）表达过程发挥抑制作用；③对肾脏系膜细胞增殖过程发挥抑制作用，促使细胞外基质的沉积减少，降低肾脏组织的受损程度；④可对足细胞功能加以维持，促使尿蛋白减少。⑤树突状细胞对于狼疮性肾炎的发病与进展发挥着重要抗原呈递作用，而体验实验发现，吗替麦考酚酯可对树突状细胞成熟过程予以抑制，同时还可对平滑肌细胞增殖、结缔组织合成发挥抑制作用，促使巨噬细胞、高密度脂蛋白朝血管壁集聚的过程受到抑制，并可抑制纤维细胞的增生，这有助于降低肾脏受损程度，对肾脏的慢性纤维化进程予以延缓[18]。

本研究中，我院内科对增殖性狼疮性肾炎患者均在早期应用足量的激素展开治疗，与此同时，对照组以环磷酸酰胺治疗，观察组加用吗替麦考酚酯治疗。分析研究结果可知，与对照组比较，观察组治疗总有效率明显提高（P < 0.05），治疗后的尿素氮、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量均明显低于对照组（P < 0.05），提示，早期、足量应用激素联合吗替麦考酚酯能够有效改善增殖性狼疮性肾炎患者的肾功能，减轻患者临床症状，有助于缩短疾病给患者造成的不适体验时间，这正是吗替麦考酚酯本身具有的保护肾脏功能、改善患者预后的机制所决定的。本研究同时发现，观察组患者的不良反应发生率明显低于对照组（P < 0.05），提示与环磷酸酰胺比较，吗替麦考酚酯这一药物的安全性更高。值得注意的是，在治疗中，应结合患者淋巴细胞、血白蛋白、肾功能、体重及血药浓度等，对吗替麦考酚酯应用剂量适当、适时调整，从而最大限度发挥治疗效果，降低不良反应发生风险。

对增殖性狼疮性肾炎患者实施免疫抑制剂治疗后，很多患者可达到缓解状态，并进入维持治疗的阶段，而维持治疗的首要目的就是减少疾病复发风险[19-21]，使患者保持疾病缓解的稳定状态。因此，本研究将疾病复发率作为观察指标之一。研究结果显示，经1年随访，观察组患者的肾脏病复发率为2.38%，明显低于對照组的20.59%（P < 0.05），由此可知，早期、足量应用激素联合吗替麦考酚酯能够有效降低疾病复发风险，这可减轻疾病反复发作给患者造成的心理应激与身体上的不适。本研究有一定局限性，主要体现在患者经吗替麦考酚酯治疗达到缓解之后，替换维持方案并不统一，而本研究开展的是单中心的临床研究，且随访时间较短，后期可展开多中心的临床研究，并将随访时间进一步延长，了解患者的远期疗效。

综上所述，早期、足量应用激素联合吗替麦考酚酯对增殖性狼疮性肾炎有显著疗效，可改善患者肾功能，降低肾脏病复发风险，且药物安全性较高。

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（收稿日期：2018-11-01 本文编辑：封 华）