血清学指标在评价危重心律失常及其预后中的研究进展

王国艳，周 彤

(1.内蒙古医科大学研究生学院，呼和浩特 010110； 2.内蒙古医科大学第三附属医院 内蒙古包钢医院急诊医学科，内蒙古 包头 014010)

心律失常的临床表现不具有特异性，轻者可无症状或仅轻度不适，严重者将发生危及生命的心律失常不良事件[1]，即心搏骤停、心源性猝死或电风暴(24 h内发生3次或3次以上持续性的室性心动过速或心室颤动)。当血流动力学不稳定即发生晕厥时，需及时给予复苏或除颤急救。临床研究表明，晕厥史、血流动力学稳定的室性心动过速及心房颤动是危重心律失常的独立危险因素[1]。而急性心肌梗死并发的恶性心律失常与患者的不良预后密切相关，包括伴有血流动力学不稳定的新发心房扑动或心房颤动、室性心动过速、心室颤动和高度房室传导阻滞，不包括再灌注心律失常[2]。临床如何评价危重心律失常及心律失常紧急处理后的预后评估已成为目前心血管领域的研究热点，但缺乏特异性血清学指标对危重心律失常的评价，两者的相关性已逐渐引起学者们的重视。目前，相关心血管生物标志物不仅在心血管疾病领域体现出诊断与鉴别诊断价值，还对病情不良预后的风险评估起到重要作用，可以及时反馈病情变化，指导治疗[3]。现通过阐述血清学指标与危重心律失常及其临床预后评估的关系，旨在为危重心律失常的临床预测及其预后评估提供依据。

1 C反应蛋白

C反应蛋白是由肝脏产生的急性期炎症反应标志物，且高敏C反应蛋白较C反应蛋白更加敏感，可更好地预测评估心血管系统疾病。Nortamo等[4]在一项大样本临床试验中发现，高敏C反应蛋白血清学高水平与冠心病患者平均大于5年随访期间的心房颤动高风险相关，考虑为炎症反应促进了心房重构，可见高敏C反应蛋白血清学高水平对冠心病患者的新发心房颤动具有重要预测价值。而Marcus等[5]横断面研究冠心病患者炎性标志物C反应蛋白与心房颤动之间的关系并未得出两者之间的相关性，考虑主要原因为该研究的入选病例包含了已并发心房颤动的患者。高敏C反应蛋白作为心血管疾病的重要参与因子，其高水平是原因还是后果一直存在广泛争议，高敏C反应蛋白血清学高水平不仅与心房颤动及其类型相关，心房颤动患者复律或导管消融前该水平的测定还可用于评估其复发率[6]。阵发性心房颤动经射频消融后可因左心房功能降低导致心房内血栓形成倾向增加，在此期间炎症反应可能改变了心房的机械特性及电活动，从而使其功能降低，其中炎症细胞因子高敏C反应蛋白可在接受消融术后的前3 d高表达，进一步验证炎症可能是消融术后早期血栓栓塞事件风险升高的重要因素,因此阵发性心房颤动经射频消融患者血清高敏C反应蛋白水平的早期检测有助于其管理治疗[7]。同时，炎症反应在心血管疾病中的致心律失常作用也被证实，血清高敏C反应蛋白高水平表达与冠状动脉疾病患者危及生命的室性心律失常密切相关，可增加患者的心血管事件发生风险[8]。

2 正五聚蛋白3

正五聚蛋白3是与C反应蛋白同族且最具特征的急性期炎症反应蛋白，其在生理情况下保持<2 ng/mL的血清学低水平,在急性心肌梗死组织损伤时约6 h可迅速达峰值(10 ng/mL),较C反应蛋白达峰时间短[9]。炎症反应中正五聚蛋白3作为动脉粥样硬化的标志物，与心血管不良事件独立相关，其主要来自损伤局部多种细胞(炎症部位的血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等)，且高血清水平的正五聚蛋白3能更直接快速地反映血管内皮功能障碍。Altay等[10]通过前瞻性研究血清正五聚蛋白3水平与急性心肌梗死患者5年随访长期预后的关系发现，正五聚蛋白3作为新型生物标志物，可以帮助识别具有早期主要不良心血管事件的风险，包括危及生命的心律失常事件。Sezai等[11]研究显示，术后心房颤动发病率较高的患者血清正五聚蛋白3水平显著升高。而Holubcova等[12]在纳入42例患者评估围术期炎症细胞因子与心房颤动的关系中，并未得出血清正五聚蛋白3水平对术后心房颤动有强预测价值。因此，血清正五聚蛋白3水平与围术期心房颤动的关系仍需进一步研究。在保留射血分数心力衰竭患者中，炎症反应是其重要的病理生理机制，此类患者一年内心房颤动或心房扑动史与保留射血分数心力衰竭急性失代偿相关，同时促炎症细胞因子正五聚蛋白3血清学水平会在失代偿时或之前升高，随后逐渐降低，与心肌舒张功能障碍紧密相关，因此参考正五聚蛋白3血清学水平变化及时对患者进行针对性的抗炎治疗，对预后转归有重要意义[13]。

3 白细胞介素-6

白细胞介素-6是用于临床评价的炎症指标，由免疫细胞、血管内皮细胞、缺血心肌细胞等多种细胞产生，具有促炎和抗炎双重效应。Hijazi等[14]对炎性标志物与口服抗凝药物心房颤动患者不良心血管事件的关系进行研究发现，白细胞介素-6血清学基线高水平与该类患者死亡率增加独立相关。导管射频消融作为治疗心房颤动的有效方法存在一定的复发率，Jiang等[15]将生物标志物对心房颤动导管射频消融后复发的评估作用予以全面的荟萃分析，共纳入36项前瞻性研究，结果显示消融前血清白细胞介素-6水平升高与心房颤动消融后复发高风险相关，提示血清白细胞介素-6水平监测有助于指导该类患者治疗方案的优化。白细胞介素-6可参与急性冠状动脉综合征的病理生理过程，与急性冠状动脉综合征并发的恶性室性心律失常甚至心源性猝死等事件相关，炎症细胞因子白细胞介素-6水平升高可反映心血管疾病严重程度，且与随之发生的危重室性心律失常密切相关[8]。扭转型室性心动过速是可危及生命的室性心动过速，常伴有QT间期延长，而炎症细胞因子白细胞介素-6与心肌细胞动作电位时程延长、QT间期延长、扭转型室性心动过速风险增加相关，因此白细胞介素-6的血清学水平监测可能为抗心律失常治疗提供新思路[16]。

4 可溶性基质裂解素2

可溶性基质裂解素2是白细胞介素-1受体家族成员，主要由心肌及血管内皮细胞释放产生，可通过心房纤维化诱导结构重构为心房颤动创造基质条件，在校正其他风险因素后，其血清学高水平仍具有预测冠心病患者新发心房颤动的价值[3]。心房颤动与心力衰竭相互影响，与患者预后相关，而可溶性基质裂解素2不仅可作为心力衰竭风险独立预测因子，还是评估心房颤动发作后风险升高的标志物，其参与了心房颤动的发生发展过程。有资料显示，急诊心房颤动患者血清可溶性基质裂解素2水平中位数高于门诊心房颤动患者，同时急诊入院的心房颤动患者中，部分患者诊断为心力衰竭，表明其血清学水平可预测心房颤动患者急诊入院事件，评估心房颤动不良预后风险[17]。一项前瞻性队列研究也阐明了血清可溶性基质裂解素2水平对心房颤动预后的作用：在非瓣膜性心房颤动患者中，可溶性基质裂解素2血清学水平升高可独立预测心力衰竭的发生，表明可溶性基质裂解素2可能是评价心房颤动患者预后的有效生物标志物[18]。关于致心律失常性右心室心肌病患者恶性心律失常高风险的评估仍具有一定的挑战性，在机械应力下，心肌细胞能产生大量可溶性基质裂解素2与白细胞介素-33结合，参与心脏疾病的病理生理过程，可见可溶性基质裂解素2血清学水平与其心室功能和室性心律失常相关，因此检测可溶性基质裂解素2循环水平可用于评估致心律失常性右心室心肌病患者病情的严重程度，而大样本前瞻性研究仍需进一步验证实施[19]。

5 肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α是一种多效性促炎症细胞因子，为介导多种炎症反应的关键因子，其血清学水平会在各种心血管疾病中升高。有临床数据显示，心脏术后心房颤动及心房颤动消融后复发高达50%，Zuo等[20]用0.05 ng/mL的肿瘤坏死因子-α模拟急性炎症环境处理从野生小鼠体内获取的新鲜心房肌细胞以研究急性炎症在该类心律失常中的作用，结果表明肿瘤坏死因子-α可迅速促进肌质网内Ca2+自发性释放，产生净内向电流，引起延迟后去极化，触发期前收缩，并通过活性氧途径促使心房颤动发生。代谢综合征与心律失常及心源性猝死等不良心血管事件相关，高水平血清肿瘤坏死因子-α会影响心室功能，使心室细胞肌质网内Ca2+自发性释放；在代谢综合征慢性促炎状态下，Ca2+自发性释放在活性氧物质参与下更明显，从而导致室性心律失常[21]。院外心搏骤停患者经心肺复苏抢救恢复自主循环的早期阶段，机体仍处于炎症状态，主要出现以缺血及再灌注引起全身应答为特点的复苏后综合征，导致院内高死亡率。为研究心搏骤停恢复自主循环早期肿瘤坏死因子血清学水平与其生存率的相关性，Youngquist等[22]建立猪的心室颤动模型，观察其肿瘤坏死因子血清学水平变化，结果显示恢复自主循环15 min后的肿瘤坏死因子水平与3 h内的死亡显著相关，并指出该变化可预测心搏骤停死亡风险，有利于早期干预。

6 N端脑钠肽前体

N端脑钠肽前体是一种不具有生物活性的直链多肽类激素，主要由心室分泌，参与心脏重构，其血清学水平会因心肌缺血而显著升高。心房颤动作为急诊科最常见的心律失常，尽早评估心房颤动患者不良心血管事件风险对于降低其死亡率具有重要意义，而血清N端脑钠肽前体水平(>500 pmol/L)与心房颤动患者死亡风险及不良心血管事件独立相关，可为急诊心房颤动患者提供早期的预后信息并指导患者管理[23]。为评估心房颤动抗凝治疗过程中的死亡、脑卒中及出血不良事件，有学者将N端脑钠肽前体用于ABC(Age，Biomarkers，Clinical history)风险评分，该评分包括死亡、脑卒中及出血风险评分[24-25]，从而为心房颤动患者风险评估提供有效依据，并指导心房颤动患者个体化抗凝治疗，同时，N端脑钠肽前体血清学水平是心房颤动直流电复律后复发的独立危险因素，可指导心房颤动患者选择合适的治疗方案。此外，针对患有结构性心脏病患者，测定N端脑钠肽前体血清学水平还有助于预测评估心源性猝死风险[26]。

7 半乳糖凝集素3

半乳糖凝集素3是β半乳糖苷酶结合凝集素超家族中唯一的嵌合型动物凝集素，是一种多功能蛋白质，可由巨噬细胞、单核细胞等各类细胞产生。半乳糖凝集素3是心肌纤维化的重要介质，可加重心肌重构，其血清学水平与左心房纤维化程度密切相关[27]，对心房颤动早期诊断具有重要意义。研究表明，半乳糖凝集素3可作为心血管疾病诊断与预后的标志物，心房颤动患者半乳糖凝集素3表达水平升高，尤其是在持续性心房颤动患者中，其血清学高水平与新发心房颤动独立相关，同时可以独立预测单次消融术后快速型房性心律失常的复发[28]。半乳糖凝集素3作为一种新型诊断及预后标志物，有望成为新的治疗靶点，Sciacchitano等[29]的研究显示，半乳糖凝集素3与心房颤动发生风险增加有关，而在校正心房颤动相关危险因素后，半乳糖凝集素3与心房颤动的相关性并不明显，但可以作为预测未来心血管事件及其死亡率的新型血清学标志物。致心律失常性右心室发育不良的右室心肌细胞脂肪改变增加了室性心律失常和心源性猝死风险，而半乳糖凝集素3作为一种纤维化标志物参与了心肌纤维化及细胞外基质重构，为心律失常提供了理想的电异质环境，其血清学水平是室性心律失常的独立预测因子，与此类患者的心血管事件相关[30]。

8 尿 酸

尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，在正常情况下体内尿酸水平处于平衡状态并以尿酸盐形式参与循环，而其血清学水平的升高与心血管疾病密切相关。近年来有研究报道了血清尿酸高水平与心脏节律紊乱的关系[31]：在多变量分析调整相关混杂因素后，尿酸高血清学水平与窦性心动过速独立相关，且与心房颤动及心房颤动导管消融后复发风险相关，但与心房颤动的关系可能有性别差异；在肥厚型心肌病患者中，多变量回归分析显示血清高尿酸水平与心室颤动密切相关。Zhao等[32]为总结导管消融后尿酸水平和心房颤动复发的相关性，共纳入4项相关队列研究并予以荟萃分析，结果显示血清尿酸水平与导管消融后的复发风险增加无相关性，但该项分析纳入的研究较少，所以关于尿酸水平与心房颤动导管消融后复发的相关性仍需进一步验证。心力衰竭患者常因室性心律失常发生猝死，而置入式心律转复除颤器在心力衰竭患者猝死预防中有重要作用，因此室性心律失常的风险评估有助于尽早施行预防措施。尿酸高血清学水平可能具有预测心力衰竭患者心室颤动的价值，可为心力衰竭患者选择置入式心律转复除颤器治疗提供参考[33]。当房室传导异常，出现心动过缓，可导致晕厥甚至猝死，预后不佳。Mantovani等[34]采用横断面研究回顾分析了967例没有痛风病史的2型糖尿病样本，结果表明中度尿酸水平升高患者一度房室传导阻滞患病率增加，但尿酸水平的升高与高度房室传导阻滞的相关性却不明确，需进一步扩大样本研究验证。

9 小 结

近年，血清学指标对危重心律失常及其预后的评估得到广泛重视。临床上，为减少心律失常事件发生，常需采取急救措施，而预防与早期识别更为重要。目前，远程心电监测设备已逐渐应用于临床，可早期识别危重心律失常，为临床尽早实施导管消融、心脏起搏及心脏再同步治疗等措施提供依据[35]。常用指标C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、N端脑钠肽前体及尿酸，其实用性较高，而正五聚蛋白3、可溶性基质裂解素2及半乳糖凝集素3等指标尚处于研究阶段，但它们与危重心律失常关系密切，未来需进一步研究，以为临床医师提供更多辅助检查方法。