获得性免疫缺陷综合征抗病毒治疗及预防的研究进展

袁小莉，肖 寒

(遵义医学院第五附属(珠海)医院感染科，广东 珠海 519100)

获得性免疫缺陷综合征(alquired immune deficiency syndrome,AIDS)是人体感染人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)后引起免疫功能衰竭，进而引发各种机会性感染或肿瘤的慢性致命性传染病。HIV分为HIV-1和HIV-2两种亚型，HIV-1来源于普通黑猩猩，是引起AIDS的主要病原，在全球普遍流行[1]。自1981年美国报道世界第1例AIDS以来，全球已有7 730万HIV感染者，3 540万死于与AIDS相关的疾病。截至2017年底，全球仍有3 690万HIV感染者，2017年全球新发感染人数为180万，约94万人死于AIDS相关疾病[2]。20世纪90年代，抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)应用于临床，极大地改善了患者的生存质量，降低了AIDS的病死率和相关疾病的发生率[3-4]。由于HIV细胞潜伏库的存在，ART不能彻底清除HIV，AIDS仍是世界主要疾病负担之一。研究表明，抗反转录病毒药物(antiretroviral drugs，ARV)运用于AIDS的治疗和预防能有效控制AIDS疫情，并有望在2030年结束AIDS流行[5]。现对AIDS的ART及预防的研究进展予以综述。

1 早期ART

2 ARV及治疗方案

近年来，新型抗病毒药物不断问世，使HIV阳性患者有了更多的治疗选择。1987年，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准了首个核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)——齐多夫定[13]。目前已有30余种ARV和复方制剂用于AIDS的治疗，根据药物作用机制及靶点不同分为非NRTIs、NRTIs、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、CCR5辅助受体拮抗剂和膜融合抑制剂6大类，前4类是针对HIV复制周期的关键酶(即反转录酶、蛋白酶、整合酶)，后2类是针对HIV侵入过程[13]。

2.1一线治疗方案 HIV属于反转录病毒，具有高更新、高变异、高复制的特点，单药治疗效果较联合抗病毒治疗差。有研究证实，单药治疗失败率高，且极易产生耐药[11]。有学者提出联合ART，即使用3种及3种以上的ARV治疗HIV感染，AIDS治疗效果明显提高[4]。随着研究不断深入，各种ART的新药不断涌现，不同国家推荐的一线联合ART方案也有所差别。2015年，美国和欧洲指南均推荐一线方案为2NRTIs+整合酶抑制剂或蛋白酶抑制剂或非NRTIs，但欧洲指南增加了利匹韦林+恩曲他滨+替诺福韦酯方案[14]。2015年，我国成人和青少年初始治疗方案为2NRTIs+非NRTIs，即替诺福韦酯或齐多夫定+拉米夫定+奈韦拉平或依非韦伦[12]。

2.2固定剂量复方制剂 固定剂量复方制剂是多种ARV组成的单一片剂，可减少AIDS患者每日服药数量及次数，从而提高服药依从性。拉米夫定和齐多夫定是1997年获得FDA批准的第1种固定剂量复方制剂。截至2017年，FDA共批准17种固定剂量复方制剂，其中作为完整方案单独用于治疗HIV感染的单片剂方案有依非韦伦/恩曲他滨/替诺福韦酯、恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦酯、埃替格韦/科比司他/恩曲他滨/替诺福韦酯、阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定、埃替格韦/科比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦艾拉酚胺、多替拉韦/利匹韦林、比卡格韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺。另外，有3个处于后期临床试验阶段的固定剂量复方制剂，分别为地瑞那韦/科比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺、多拉韦林/拉米夫定/替诺福韦酯、多替拉韦/拉米夫定8种[15]。

2.3简化治疗方案 AIDS一线方案通常含有3种ARV，随着治疗患者的不断增加或治疗时间的延长，各种药物的不良反应也日渐突显，如依非韦伦的神经毒性、替诺福韦酯的肾毒性和骨密度减少等。药物不良反应的存在限制了抗病毒药物的选择范围，故急需探索保证治疗效果的更为简单的治疗方案，可减少药物不良反应或药物毒性，同时提高药物的依从性[16]。

2.3.2单药治疗 增强型蛋白酶抑制剂(包括利托那韦)具有高抗病毒活性和高耐药屏障。Pasquau等[24]将225例已达到病毒学抑制的患者以2∶1随机分配至利托那韦单药组和继续三联疗法组的研究发现，治疗24周时两组维持病毒学抑制(病毒载量<50拷贝/mL)分别为84.1%和89.6%，差异无统计学意义，不良事件发生率比较差异也无统计学意义。随机临床试验表明，已经完全被标准ART抑制的HIV感染个体维持利托那韦增强蛋白酶抑制剂单一疗法可维持抑制大多数个体病毒载量数月，但接受利托那韦增强蛋白酶抑制剂单药治疗患者长期病毒反弹率高于三联疗法[25]。多替拉韦是一种整合酶抑制剂，除具备增强型蛋白酶抑制剂的上述特性外，药物相互作用的风险较低，且较增强型蛋白酶抑制剂耐受性更好、服用更容易。但Blanco等[26]将91例已达到病毒学抑制的HIV患者随机分为继续三联方案治疗组(拉米夫定+恩曲他滨+1种整合酶抑制剂)、两联方案治疗组(多替拉韦+拉米夫定)、单药治疗组(多替拉韦)，随访24周时显示，单药治疗组(多替拉韦)维持治疗的病毒抑制失败率和耐药风险高。一项对转为基于多替拉韦维持性单药或双药疗法患者的病毒学失败率和耐药性的Meta分析显示，治疗24周时多替拉韦单药治疗病毒学失败率较基于多替拉韦双药治疗高10倍，治疗48周时可增加到20倍[27]。综上所述，单药治疗治疗失败率高且易产生耐药，目前不推荐使用。

2.3.3间歇治疗 间歇治疗旨在计划的ART短暂停止期间维持对HIV-1的RNA抑制，从而通过减少ARV摄入量来降低药物毒性作用和成本。有学者提出了治疗7 d停药7 d的抗病毒治疗方案，但这种策略在成人随机对照试验中的效果较连续治疗差[28]。Leibowitch等[29]研究显示，每周至少4 d的三联方案(2NRTIs+1种蛋白酶抑制剂或依非韦伦)或四联方案(3NRTIs+奈韦拉平或依非韦伦)或其他治疗方案(1种蛋白酶抑制剂+依非韦伦等)治疗，平均随访87周，期间未发现病毒学抑制失败。Rudy等[30]研究发现，间歇高效ART(治疗4 d，停药3 d)48周时，病毒反弹率达37.5%(12/32)。Reynolds等[31]随机对照研究显示，间歇治疗(治疗5 d，停药2 d)(n=99)与持续治疗(n=100)治疗144周时病毒载量>50拷贝/mL的概率分别为15.2%(15/99)和13.3%(13/100)，差异无统计学意义(P=0.46)，可见缩短间歇时间(如每周2 d的停药期)可能是更好的选择。Turkova等[32]将199例8～24岁的HIV感染患者随机分为连续抗病毒治疗组和间歇抗病毒治疗组，治疗48周时或更长时间(中位时间3.6年)显示，间歇抗病毒治疗组维持病毒学抑制疗效不劣于连续治疗组，但缺乏大样本临床研究。

3 抗病毒疗法预防AIDS的策略

AIDS的预防是综合性的，宣传教育、行为干预和医学生物学预防相结合是主要预防策略，ART是医学生物学预防的重要组成。ART预防AIDS的生物学机制包括两方面，ART可以在第1次HIV复制循环期间防止原病毒RNA整合到宿主细胞基因组中，使HIV在尚未建立永久性整合前被逆转，从而预防HIV感染[33]。此外，ART可降低感染者体内病毒载量而降低HIV的传染力。目前，ART预防AIDS的策略包括暴露前预防、暴露后预防、阻断母婴传播和治疗。

3.1暴露前预防 暴露前预防指HIV阴性个体暴露前用ARV预防HIV感染，主要有全身用药(口服、肌内注射)和局部用药(将含有ARV杀微生物剂置于阴道或直肠)两种给药方式。大规模随机对照试验确定口服ARV的高效性后，FDA在2012年批准替诺福韦酯和恩曲他滨的单一复方制剂特鲁瓦达作为首个用于暴露前预防的ARV[34]。研究显示，使用替诺福韦酯+恩曲他滨对高危人群进行暴露前预防，降低HIV感染的有效率达到92%[35]。Fonner等[36]纳入18项高质量临床研究进行Meta分析显示，含有替诺福韦酯的暴露前预防对预防不同风险群体(男男性接触者、异性恋、变性女性、毒品注射者)HIV传播安全有效；暴露前预防组与安慰剂组相比，所有随机参与者HIV感染风险降低51%，预防有效率与依从性密切相关，其中高依从性HIV感染风险降低70%。对接受含替诺福韦酯的暴露前预防的HIV阴性人群进行iPrex研究分析表明，每周使用4片或更多替诺福韦酯片剂期间没有发生感染[37]。根据药理学建模数据，少于每日给药可能对阴道暴露无效[38]。目前没有足够的数据推荐间歇给药，因此，建议每日口服替诺福韦酯+恩曲他滨用于暴露前预防[39]。2016年WHO指南建议，高危人群暴露前每日口服替诺福韦酯+恩曲他滨预防HIV感染[40]。

杀微生物剂是开发用于阴道或直肠的局部应用的含ARV产品，包括凝胶、阴道环、薄膜、阴道片、灌肠剂，具有局部抗病毒活性强、血浆药物浓度低的特点，是不耐受口服含替诺福韦酯方案人群的替代方案。目前仅有1%替诺福韦凝胶和达匹维林阴道环处于Ⅲ期临床试验阶段。1%替诺福韦凝胶预防女性HIV感染的ⅡB期CAPRISA004试验显示，1%替诺福韦凝胶在预防阴道HIV获得的总体有效率为39%，依从性高(>80%)，人群有效率为54%[41]。然而，1%替诺福韦凝胶的ⅡB期VOICE试验和Ⅲ期FACTS001试验发现，1%替诺福韦凝胶在性交前后应用并未预防女性的HIV-1感染[42-43]。达匹维林阴道环类似于女性常用于避孕的阴道环，能够提供持续释放的活性成分来抑制HIV复制。Ⅲ期ASPIRE临床试验显示，每月25 mg达匹维林阴道环用于预防18～45岁女性的HIV感染，达匹维林组HIV-1感染发生率较安慰剂组降低27%，亚组高依从性(21岁以上)获得更大的保护[44]。Nel等[45]研究结果显示，达匹维林阴道环组HIV-1感染发生率较安慰剂组低31%。由此可见，达匹维林阴道环对21岁及以下女性保护性差，且1%替诺福韦凝胶的ⅡB、Ⅲ期试验未能显示预防效果，可能与依从性有关。近年来，杀微生物剂临床试验的结果不太理想，但其仍是暴露前预防的可行方案。

3.2暴露后预防 暴露后预防是一种紧急干预措施，旨在HIV感染血液或潜在传染性体液中发生职业(即针刺或黏膜飞溅)或非职业(即性接触或注射吸毒)暴露时，应用ARV预防HIV感染。AIDS临床试验发现，分娩前未接受任何ART的HIV阳性孕妇分娩的新生儿，出生后6周内给予齐多夫定，HIV发病率有所下降[46]。一项病例对照研究显示，针刺暴露后接受齐多夫定的医护人员血清学转换为HIV阳性的可能性降低了81%[47]。来自暴露于猿猴免疫缺陷病毒攻击的猕猴的数据表明，与暴露后72 h相比，暴露后36 h内开始暴露后预防的益处更大[48]。另一项关于猕猴模型的研究发现，所有接受暴露后治疗28 d的阻断率为100%，治疗10 d阻断率50%，治疗3 d阻断率为0%[49]。发生HIV暴露后尽快进行预防性用药进行暴露后预防，最好不超过72 h，服药周期为28 d，越早服用阻断HIV传播效果越好。对未接受ART治疗孕妇的研究表明，两联或三联ART在预防母婴传播方面比单一疗法更有效[50]。组合方案能更有效预防HIV，疾病控制和预防中心推荐替诺福韦酯+恩曲他滨结合每日2次雷特格韦或每日1次多替拉韦用于暴露后预防[39]。

3.3预防母婴传播 孕产妇ART的目标是完全抑制病毒复制，并为胎儿提供暴露前预防。随机对照研究显示，妊娠或分娩期间给予孕产妇齐多夫定，并在婴儿出生1 h内连续6周给予婴儿齐多夫定，母婴传播HIV的风险降低约2/3[51]。近年来，预防AIDS母婴传播的抗病毒治疗方案的选择逐步倾向于三联方案。将824例HIV阳性孕妇随机分配至三联方案组(齐多夫定+拉米夫定+利托那韦)和单药方案组(齐多夫定)，且所有婴儿在出生时均给予奈韦拉平的研究显示，三联方案可安全预防HIV母婴传播，其传播风险(5.6%)较单药方案组(10.7%)低[52]。刘冬梅等[53]采用齐多夫定+拉米夫定+利托那韦方案分别对孕14周和孕28周的感染者进行治疗发现，孕14周组血浆病毒载量明显下降。母体血浆病毒载量与母婴传播风险呈负相关，因此早期抗病毒治疗有助于降低母婴传播风险[46]。WHO关于ART的指南中提倡对未进行抗病毒治疗的HIV阳性孕妇应立即开始ART[54]。

3.4治疗作为预防 近年来，治疗作为预防的预防HIV传播策略成为研究讨论的热点，指为所有HIV感染者提供ART，以降低HIV传播的措施。纳入9个国家1 763对单阳夫妇，其中HIV阳性伴侣接受ART的随机对照HPTN052试验表明，早期治疗组比延迟治疗组HIV性传播风险降低96%[10]。Rodger等[55]将研究扩展到其他群体，如男男性接触者，对888对(340例男男性接触者和548例异性恋夫妇)血清学不一致的伴侣进行随访(随访中位数1.3年)，持续监测HIV载量<200拷贝/mL，报告了4万次无安全性行为，没有报道感染HIV的新发病例。如果HIV感染者坚持有效的ART，HIV通过性传染给他人的风险可能接近零。应用数学模型对治疗作为预防措施的卫生经济学评价显示，扩大感染者ART覆盖率对降低AIDS发病率作用显著，且可以节省经济成本[56-57]。在南非每增加1%的ART覆盖率，HIV感染的发病率就减少1.1%[58]。Montaner等[59]研究显示，每增加100例HIV感染患者行ART，HIV感染发病率下降约1.2%，并且ART病毒学抑制数量每增加1%，HIV感染发病率也下降约1%。

4 小 结

近30多年来，全球AIDS的治疗和预防取得了巨大进展。目前，AIDS尚属于无法治愈的疾病，预防HIV疫苗仍在研发中。让所有HIV感染者尽快达到病毒学抑制，为高危人群提供生物学阻断预防，力争实现联合国AIDS规划署提出的在2030年终结AIDS流行成为预防治疗AIDS的最大目标，但仍面临许多挑战。HIV感染者或HIV阴性者使用抗病毒治疗或预防AIDS将面临药物不良反应、易产生耐药病毒、患者依从性差、口服药物数量及次数多等挑战。需要寻找新的策略、开发新的药物，早期进行预防和治疗，并实现预防治疗方案个体化，控制AIDS流行，从而找到根除HIV的有效方法。