心力衰竭的治疗进展

周 川，张振刚，龚开政

(扬州大学附属医院心内科，江苏 扬州 225001)

心力衰竭是心脏收缩和(或)舒张功能受损，射血及充盈能力减退导致组织灌注不足以及体循环和(或)肺循环淤血的一组临床疾病。随着对冠状动脉疾病、瓣膜病及各种心肌疾病的有效治疗，罹患心血管疾病的存活人数增多。近年来，随着罹患心血管疾病存活人群心功能障碍发生率的逐年升高、社会医疗水平的进步以及全球老龄化的进展，心力衰竭人数的不断增多已成为重要社会公众卫生问题[1]。据统计，世界范围内心力衰竭的患病率为1%～2%，70岁以上患者占10%以上[2]。防治心力衰竭对减轻心血管疾病负担极为重要，传统药物治疗在改善疾病预后和提高患者生活质量等方面已取得重要进步，但心力衰竭的病死率仍在居高不下。随着对心力衰竭病理生理和发病机制的深入研究，目前多种针对心力衰竭发病机制的新型药物相继问世，对改善心力衰竭预后和降低心血管终末事件发生率有独特优势，并可为心力衰竭的药物治疗和制订个体化治疗方案提供更多选择；同时，心力衰竭的非药物治疗也取得了瞩目的成就，尤其对终末期心力衰竭的治疗意义更为重大。现就心力衰竭的治疗进展予以综述。

1 药物治疗进展

1.1传统药物治疗 慢性心力衰竭的基本药物治疗主要包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (angiotensinⅡreceptor blockers，ARB)、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs)等。2017年美国心脏学会/美国心脏病学会/美国心力衰竭学会的心力衰竭治疗指南指出，在无禁忌情况下，ACEI/ARB、β受体阻滞剂和MRAs三类基本药物应联合用药，使用初始剂量后逐步加量并达到靶剂量或能耐受最大剂量，并可优先考虑增加β受体阻滞剂剂量[3]。

1.2伊伐布雷定 伊伐布雷定是首个单纯降低心率的药物，通过选择特异性抑制窦房结超极化激活起搏电流发挥减慢心率作用，并呈显著的剂量依赖性。在健康成年人中，静息心率增加是心力衰竭发生、心血管死亡和全因死亡的独立风险因素[4-9]。一项纳入7 073例患者的3个前瞻性队列研究的荟萃分析以及一项纳入4 768例患者的鹿特丹研究均表明，静息心率每增加10 次/min，发生心力衰竭相关风险增加13%～16%[4,7-8]。减慢心率可减少心脏做功量，减少心脏的氧气需求；此外，冠状动脉在心脏舒张期灌注也可增加心脏舒张期长度并延长心肌灌注时间，从而缓解心力衰竭和心绞痛症状。一项纳入中重度心力衰竭(纽约心脏病协会分级Ⅱ～Ⅳ级)、左心室射血分数≤35%、窦性心律且静息心率≥70 次/min，且1年内曾因心力衰竭恶化住院的6 505例受试者的评估伊伐布雷定对心力衰竭减慢心率作用结局影响的SHIFT研究(规模最大的评估伊伐布雷定疗效的临床试验)，将受试者随机分为伊伐布雷定组和安慰剂组，主要终点事件为心血管死亡和心力衰竭加重住院，结果显示，伊伐布雷定组终点事件发生率明显低于安慰剂组，表明伊伐布雷定减慢心率的作用对改善心力衰竭临床发挥重要作用，同时也证实了心率在心力衰竭病理生理机制中的重要效应[10]。与β受体阻滞剂相比，伊伐布雷定对血压及心肌收缩力无影响，但不能改善心力衰竭预后作用，无法取代β受体阻滞剂；此外，迄今有关伊伐布雷定临床疗效的研究均在使用β受体阻滞剂的基础上，但并不能确定其对终点事件的影响与β受体阻滞剂的剂量无关。目前，伊伐布雷定已广泛应用，取得了良好的临床疗效，并在2015年获得美国食品药品管理局批准。伊伐布雷定独立于β受体阻滞剂外的临床研究仍需进一步的研究证实。

1.3沙库比曲/缬沙坦 沙库比曲/缬沙坦(原名LCZ696)是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及提高利钠肽系统的调节能力而发挥心脏保护作用。PARADGM-HF研究是一项比较沙库比曲/缬沙坦和依那普利对心力衰竭患者总病死率与发病率影响的研究，该研究随访期间失访率低，可在样本量较大的情况下取得阳性结果，并可因达到研究终点而提前终止，故得到广泛高度评价，研究表明沙库比曲/缬沙坦降低心力衰竭患者住院率、心血管病死率和全因病死率的作用明显优于依那普利，但血管神经性水肿发生率的差异无统计学意义 ，由此奠定了沙库比曲/缬沙坦改变心力衰竭治疗格局的地位[11]。目前，沙库比曲/缬沙坦已在全球60多个国家(包括美国和欧盟)获得批准，旨在降低慢性心力衰竭患者的心血管死亡和住院风险。至今为止，沙库比曲/缬沙坦的临床安全性和耐受性良好，但应用时间短，远期疗效和安全性有待进一步临床研究验证。

1.4托伐普坦 新型口服利尿剂托伐普坦是选择性血管升压素V2受体拮抗剂。OPTIME-CHF试验显示，心力衰竭急性加重住院患者入院时血清钠水平降低是心血管原因住院时间增加和出院后60 d内病死率增加的重要预测因素[12]。ESCAP试验亦提示，持续低钠血症与病死率增加有关[13]。低钠血症是急性和慢性心力衰竭常见的电解质紊乱，约占所有心力衰竭患者的20%，晚期心力衰竭患者低钠血症的患病率更高[14-16]。托伐普坦通过阻止血管升压素与V2受体结合，促进自由水排泄，并保持钠的稳定性，平衡减少细胞外液与细胞内液，对心力衰竭合并低钠血症的治疗具有明显优势。EVEREST研究将因心力衰竭住院常规治疗的4 133例患者分为观察组(托伐普坦30 mg/d治疗)和对照组(口服安慰剂)，随访9.9个月，主要终点为全因病死率和心血管死亡或因心力衰竭住院，次终点包括呼吸困难、体重和外周水肿变化，结果表明,与安慰剂组相比,托伐普坦可短期明显改善急性心力衰竭患者的临床症状,且两组全因病死率、心血管病死率和心力衰竭住院率的复合终点的差异无统计学意义[17]。劳荣海[18]的研究也表明，心力衰竭常规治疗基础上加用托伐普坦，可有效改善心力衰竭患者心功能，并调节体内心钠肽、脑钠肽、内皮素、β内啡肽等神经内分泌因子水平。此外，与传统利尿剂相比，托伐普坦不激活神经体液系统，可维持血管内容量，对血压和心率无影响，不会导致低钾血症，对改善肾功能有一定作用，但托伐普坦可导致高钠血症、渗透性脱髓鞘综合征等不良反应。2012年，美国食品药品管理局因托伐普坦可能存在严重的肝损伤甚至导致肝移植的风险而对其做出新的限制，故临床医师需严格掌控其适应证，使用期间需严密监测血钠水平。目前，多数国内外有关托伐普坦的研究均为其短期疗效评估，长期疗效尚未明确，还需更多的临床研究进一步评估。

1.5非甾体MRAs 传统MRAs可改善心力衰竭患者的预后，但存在诱发高钾血症和肾功能不全的风险，故临床应用受到限制[19]。Finerenone是一种改良的非甾体MRA，与螺内酯相比，对类固醇激素受体的选择性明显提高。Pitt等[20]评估Finerenone应用于慢性心力衰竭伴轻度或中度肾功能不全患者的安全性和耐受性的随机对照Ⅱ期临床试验，并用于进一步Ⅲ期研究剂量的选择临床试验，该试验分为A、B两部分，A部分将65例射血分数减少型心力衰竭伴轻度肾功能不全患者分为口服Finerenone试验组(各亚组每次分别给予2.5、5、10 mg，每日1次)和对照组(安慰剂)；B部分将392例射血分数减少型心力衰竭伴中度肾功能不全患者分为Finerenone组(各亚组每次分别给予2.5、5、10 mg，每日1次；或每次5 mg，每日2次)、安慰剂组和开放标记的螺内酯治疗组(每次25 mg或50 mg，每日1次)，结果显示，Finerenone组平均血清钾浓度增加明显小于螺内酯组，高钾血症和肾功能不全发生率较低，同时可降低脑钠肽水平，而N端B型利钠肽原和白蛋白水平与螺内酯组比较差异无统计学意义。目前，Finerenone正在进行临床试验测试，拜耳公司开展Finerenone的Ⅲ期临床试验，进一步研究Finerenone对慢性心力衰竭和糖尿病肾病患者的有效性和安全性，并考察该药对降低以上患者心血管病死率和肾病的进展。基于前期临床数据的研究结果，Finerenone有望克服甾体MRAs的局限性，为心力衰竭的治疗带来新希望。

1.6其他药物

1.6.1维生素D 血清1，25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]是维生素D的活性形式。Mancuso等[21]的研究表明，维生素D缺乏大鼠和敲除维生素D受体小鼠因缺乏维生素D介导的信号转导和基因组活化，导致心肌细胞过度刺激，心脏肥大和胶原蛋白积聚的风险明显增加。对高盐饮食自发性高血压性心力衰竭大鼠使用1,25(OH)2D3治疗13周后发现，与未治疗大鼠相比，其心脏重量以及心肌胶原水平降低，左心室直径也相应减小，表明1,25(OH)2D3治疗可预防心脏肥大的发展，这是充血性心力衰竭进展的重要因素。贾静静等[22]的一项荟萃分析也显示，补充维生素D能够抑制心肌重构，改善心力衰竭患者心功能。由此可见，临床对心力衰竭患者适量补充维生素D可能会带来额外获益。

1.6.2铁剂 缺铁和贫血是常见的慢性心力衰竭合并症，且预后较差。Lam等[23]认为，即使慢性心力衰竭患者没有贫血，缺铁也会加重其潜在疾病，并对临床结果和生活质量产生负面影响。2016年欧洲心脏病学会关于急性和慢性心力衰竭诊断和治疗的指南认为，铁缺乏是慢性心力衰竭的共病，并建议所有新诊断的慢性心力衰竭患者进行铁状态筛查；此外，特别建议静脉内铁疗法用于治疗缺铁症[24]。目前，已有研究表明，静脉注射铁可改善心力衰竭症状，提高患者运动能力和生活质量[25]。

1.6.3中医中药 中医中药治疗是中国治疗心力衰竭的特色与优势，目前用于心力衰竭治疗的中药包括多种剂型，如静脉制剂、口服制剂和汤剂等。马琰岩等[26]指出，能量缺乏或代谢异常是导致心力衰竭发生发展的主要原因之一；中草药益气汤、中草药自身及其组分均能有效改善心力衰竭，调节脂质和糖代谢，且以上草药均含多糖，可被心肌代谢为单糖，产生心脏保护作用。目前，相关临床研究已显示，中药治疗在改善心力衰竭症状、提高心力衰竭患者生活质量、改善心功能及延缓心室重塑等方面发挥重要作用。但目前有关心力衰竭中医中药的临床研究规模小、样本量少、权威性不足，故难以国际推广。孙龙飞等[27]指出，有必要在既往研究的基础上进行中医药研究，运用循证医学理论，采用大样本、多中心、临床随机对照试验进行严谨而规范的科学研究，为中医中药防治心力衰竭提供高质量的循证医学证据，从而促进中医中药的国际化发展。

2 非药物治疗

2.1干细胞疗法 干细胞移植可帮助重建受损心肌并恢复心功能，是心力衰竭治疗的新兴疗法。间充质干细胞具有强大的分泌修复因子能力和免疫调节功能，被认为是心力衰竭干细胞疗法的重要细胞来源之一，目前临床研究已检验出各种来源用于心力衰竭治疗的间充质干细胞，主要包括成人组织(骨髓和脂肪组织)，围生期组织(脐带和羊膜)和多能干细胞(诱导多能干细胞和胚胎干细胞)[28]。移植细胞的存活率低、整合性差等损害了干细胞的完全再生潜力，故有必要对干细胞治疗进行优化，以提高临床疗效[29]。干细胞移植已取得一定的研究成果，但仍需进一步研究确定干细胞再生治疗是否为能够在临床实践常规实施的有效治疗策略[30]。

2.2基因疗法 20世纪70年代，基因治疗随重组DNA技术的发展而来。近年来，对心肌代谢的了解以及基于载体的基因转移策略在动物模型和初步临床试验中的应用表明，基因治疗可能为心力衰竭提供理想的治疗选择[31]。研究发现，钙离子ATP酶2a、S100A1和1型磷酸酶抑制因子是治疗心力衰竭的潜在靶点[32]。钙离子ATP酶2a是最有希望的治疗靶点，既往研究显示，钙离子ATP酶2a缺乏与心力衰竭进展有关，通过腺相关病毒载体向冠状动脉内灌注钙离子ATP酶2a基因，有利于晚期心力衰竭患者的治疗[33]。但2015年欧洲心脏病学会公布的CUPID-2试验发现，基因疗法并未减少整体或亚组受试者的心力衰竭终点事件，CUPID-2试验研究是迄今为止在心力衰竭人群中进行的最大的基因转移研究，并且是第一个以分析临床事件作为主要终点的研究，共纳入250例射血分数减少型心力衰竭患者，随机进行基因治疗(n=123)和安慰剂治疗(n=127)，平均随访17.5个月，结果显示，与安慰剂对照组相比，基因治疗组患者主要终点和次要终点事件均未出现改善，无安全性问题报告，提示钙离子ATP酶2a可能不是心力衰竭治疗的正确靶点[34]。

2.3器械治疗 随着医疗技术的发展，心力衰竭的器械治疗已取得十分瞩目的成就。临床实践表明，器械治疗能够非常有效地改善心力衰竭症状和降低病死率，成为终末期和重症心力衰竭患者的最后治疗选择。目前，心脏再同步化治疗仍是心力衰竭器械治疗中最主要的部分，对纽约心脏病协会心功能分级Ⅲ～Ⅳ级伴宽QRS波，特别是完全性左束支传导阻滞患者的疗效显著，但仍有约1/3的患者出现心脏再同步化治疗无反应[35]。左心室多部位起搏技术通过左心室四极导线达到多位点起搏，已有研究表明，该技术有助于提高心脏再同步化治疗的反应率，能明显改善左心室重塑[36]。近年来出现的左心室无导线起搏技术对改善心脏再同步化治疗反应率也发挥了一定的作用，但仍需大量临床实践的进一步验证。此外，新出现的左心室收缩调节器、经皮左心室重塑术和迷走神经刺激疗法等已开始在不同地区投入使用，但仍存在不同程度的缺陷，且远期疗效和安全性有待证实。随着医学科学技术的发展，心脏器械治疗将不断进步，为心力衰竭患者的治疗提供更多帮助。

3 小 结

随着对心力衰竭发病机制的深入认识，心力衰竭的治疗取得了重大进步。越来越多的新型药物已投入临床使用，对改善心力衰竭预后发挥着重要作用，但长期安全性仍有待进一步证实。目前，心力衰竭靶向治疗技术尚未成熟，在精准医疗的推动下，有望成为心力衰竭治疗的新手段。在原有治疗的基础上，心力衰竭器械治疗不断改进与创新，技术趋于成熟，逐渐从移植前过渡治疗转变为替代治疗。随着医学的不断进步，心力衰竭的治疗将会有更大突破。