中药预防顺铂肾毒性的Meta分析

朱媛媛 杨梦霞 李新民

（1 河南中医药大学第一临床医学院，河南 郑州 450016；2 河南中医药大学基础医学院，河南 郑州 450016）

顺铂 (Cisplatin)在临床上对多种癌症的化疗都具有显著的疗效，但其却具有较大的剂量依赖性肾毒性。使用顺铂化疗能导致体内BUN和SCr水平显著升高［1］、肾组织细胞坏死，甚至肾衰竭［2-3］。这些不良反应严重限制了其在临床上的应用范围。目前最常用的预防手段通常为采用大剂量水化利尿治疗［4］，但因原有心肺疾病等患者不能耐受大量液体，使顺铂在临床上的应用受限，影响了化疗效果和患者的预后，因此寻找有效的药物治疗和预防顺铂的肾毒性尤为重要。

国内外对于减轻顺铂肾毒性的研究都很多。在国外，各学者从多方面入手来减轻顺铂的肾毒性，例如Sharma S等［5］采用植物提取物成分进行大鼠实验，Duffy EA等［6］对单一元素进行临床研究，Cao X等［7］使用单一化合物进行实验，但均没有系统的评价来统计其有效性。在国内，对此方面的研究多从祖国医学入手，对中医学特有的中药进行临床试验，多项研究结果均表明中药预防顺铂肾毒性具有良好的临床疗效。在中医学上，顺铂所致肾脏中毒性损伤属于“药毒”范畴。患者均为癌症病人，正气本就虚损，顺铂具有肾毒性使人体正气更虚。虽然癌肿的实邪受到了一定的控制，但肾气受损，功能失常，不能抗衡邪气，使得体内邪气更盛。故顺铂化疗后的病人均为邪胜正虚的状态，对此，临床上多以扶正祛邪为根本治则。中药学具有辨证论治的特色，对顺铂肾毒性的治法多种多样，由于病情不同、辨证思路不同，或利水治疗，或补益脾肾，或解脏毒，或活血化瘀，均起到了很好的疗效［8］。

本研究对使用中药预防顺铂肾毒性的RCT进行系统评价，以综合探讨中药预防顺铂肾毒性的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 运用中文文献数据库CNKI、Wanfang Data、VIP、Sinomed和外文文献数据库PubMed、Cochrane Library检索，时间自1990年4月—2018年4月。

1.2 检索策略 中文检索词有顺铂、肾、中医、中药、随机、对照，英文检索词有cispiatin、renal toxicity、Chi－nese herbal medicine、random、control。

1.3 纳入标准 试验方法为随机对照；试验对象为待化疗的肿瘤病人；化疗药物为顺铂；试验干预为化疗前或化疗同时给予中药。

1.4 排除标准 文章重复发表；非临床试验；非RCT；治疗组非中药；非针对肾毒性的实验；化疗手段非顺铂；结局指标不符合要求——不含有肾脏的主要指标（BUN）正常率或肾损伤发生率或肾保护有效率。

1.5 评价方法

1.5.1 研究的选择 先浏览文章标题，再阅读摘要，最后阅读全文，最终获得的文献收入评估。由2名研究人员（朱媛媛，杨梦霞）独立进行资料的质量评价，当有异议时寻求第3名研究人员（李新民）的意见。

1.5.2 方法学质量分析 采用 Jadad质量计分法［8］计算本研究中的Jadad计分结果。

1.5.3 疗效评价 本研究中的疗效判断指标为肾脏保护有效率、BUN水平及SCr水平。

1.6 统计学方法 Meta分析软件采用RevMan 5.3。二分变量采用相对危险度（RR，95%CI）来表示，连续变量采用均数差（MD，95%CI）表示。异质性采用 х2检验和I2检验，P>0.05为不存在异质性，用固定效应模型，反之用随机效应模型。分析结果用森林图呈现，偏倚性用漏斗图分析。

2 结果

2.1 文献筛选过程 从数据库初步获得相关文献288篇，去重后剩余240篇文献，阅读题目和摘要筛选后剩余51篇，阅读全文筛选后最终纳入21篇［10-30］。见图1。

图1 纳入RCTs的检索流程图

2.2 纳入资料基本特征 见表1。

2.3 中药与西药治疗顺铂肾毒性的Meta分析

2.3.1 总有效率森林图及分析 共收入21篇文献，含1546例患者，中药组789例，对照组757例。经分析，2组研究的总有效率无异质性（P=0.27，I2=14%），故选用固定效应模型。结果显示，2组的总有效率差异有统计学意义，且中药组较优 ［RR=1.10，95%CI：（1.06，1.14），P<0.05］。见图 2。

表1 纳入研究的基本特征

图2 中药预防顺铂肾毒性总有效率的森林图

2.3.2 BUN水平森林图及分析 经分析，2组研究在BUN水平存在异质性（P=0.007，I2=86%），故选用随机效应模型。如图3，2组研究降低BUN水平差异有统计学意义，且中药组较优［ESR：MD= －0.76，95%CI：（－1.31，－0.21），P<0.05］。

图3 中药对BUN水平影响的森林图

2.3.3 SCr水平森林图及分析 经分析，2组研究在SCr水平存在异质性（P=0.003，I2=91%），故选用随机效应模型。如图4，2组研究降低SCr水平差异有统计学意义，且中药组较优 ［ESR：MD=－19.77， 95%CI：（－32.81，－6.73）， P<0.05］。

图4 中药对SCr水平影响的森林图

2.3.4 漏斗图及分析 对纳入文献总有效率做漏斗图分析（图5），结果显示，中药与对照组比较的总有效率漏斗图不对称，说明该研究文献的发表偏倚性较大。

图5 中药预防顺铂肾毒性总有效率的漏斗图

3 讨论

癌症作为世界死亡率最高的三大疾病之一，长期以来广受关注，随着世界医疗技术的发展，放化疗手段的出现，使得癌症死亡率逐渐下降。但与此同时，放化疗的副作用导致的痛苦不亚于病痛的折磨，越来越多的人开始致力于减小放化疗副作用的研究。顺铂作为其中一种化疗药物，应用广泛，疗效突出，但其具有很大的肾毒性，在化疗治疗癌症的同时，也对化疗病人的肾脏造成了很大的损害，严重时甚至可引起肾功能衰竭［31-32］，因此亟需减轻顺铂肾毒性的方法［33］，笔者查阅了大量资料，最终发现中药在防治顺铂肾毒性方面疗效良好［34］。多项研究［8，35-36］表明，无论是中药的有效成分还是中药复方或者是单药，均对顺铂化疗患者的肾脏具有很好的保护作用。

本研究纳入了21个中药预防顺铂肾毒性的研究，结果显示中药提高总有效率、降低BUN水平、降低SCr水平方面均优于对照组，说明中药对预防顺铂肾毒性有一定疗效。

但此研究仍然存在一定的不足之处：（1） 所纳入研究的试验数量较少，且方法学不够严格，导致了Jadad质量评分不高，不足以完全支撑此结论；（2）此分析结果的客观性不是很高，例如大多数研究都没有做到隐藏和盲法，分配过程中的随机方法也不具体；（3）由漏斗图不对称可得知，所纳入的文献存在发表偏倚。有研究［37］发现，国内的研究普遍存在阳性结果极高的现象，怀疑存在阴性试验未发表的现象，这可能就是漏斗图不对称的原因；（4） 由于中医学治疗给药具有辨证论治、因人而异的特点，每个研究的个体所用药材组成、剂量、给药方式和疗程等存在差异，故在针对中药的系统研究中，普遍存在由于干预措施不尽相同导致的异质性。并且对于不同的病情，为尽量保证干预措施的相同，不得不使用同一类方剂或同一种方剂的加减，这也局限了中医学辨证论治特色的运用。

为了推动中医药在现代临床医学中的发展，进一步提高中药防治顺铂肾毒性有效性这一结论的可信度，亟需要更多高质量的RCT。