CT纹理特征分析鉴别诊断表现为肺部亚实性结节的微浸润腺癌和浸润性腺癌

金志发，陈相猛，冯 宝,3，陈业航，李 青，李荣岗，龙晚生*

(1.暨南大学附属第一医院医学影像中心，广东 广州 510060；2.江门市中心医院 中山大学附属江门医院放射科，4.病理科，广东 江门 529030；3.中山大学生物医学工程学院，广东 广州 510010)

肺部亚实性结节指密度增高而内部支气管血管束尚可见的结节，根据有无实性成分，又分为非实性结节和部分实性结节[1]。亚实性肺结节与肺腺癌关系密切，CT随访3个月持续存在的非实性结节和部分实性结节确诊为肺腺癌的可能性分别为18%和63%[2]。2011年国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会联合推出肺腺癌多学科分类标准[3]，将肺腺癌分为原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)和浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC)。对于MIA，手术治疗方式为肺叶次全切除、不全淋巴结清扫术，术后患者5年生存率可达100%；对IAC手术方式为标准肺叶切除及淋巴结清扫术，术后患者5年生存率为74.6%[4]，故术前准确区分MIA与IAC具有重要临床意义。借助计算机软件，纹理分析方法可高通量地从CT影像数据中挖掘大量的定量影像学特征，并使用统计学和/或机器学习方法，筛选最有价值的纹理特征分析，由此鉴别肺结节性质[5]。本研究探讨CT纹理分析对表现为亚实性肺结节的MIA和IAC的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2008年1月—2017年12月中山大学附属江门医院经胸部CT诊断为亚实性结节、并经手术病理证实的100例患者，包括部分实性结节40例，非实性结节60例；男39例，女61例，年龄29～75岁，平均(51.6±7.5)岁；其中MIA 43例(部分实性结节5例，非实性结节38例)，IAC 57例(部分实性结节35例，非实性结节22例)。纳入标准：①肺内孤立性亚实性结节，直径<3 cm；②术前3日内接受层厚小于3 mm的胸部CT平扫；③CT检查前未经穿刺活检或放、化疗治疗；④既往无肺癌或其他恶性肿瘤病史；⑤结节内无空洞且未与胸膜或膈肌粘连。

按病理确诊时间先后将患者分为训练集(前70例)和验证集(后30例)。训练集中MIA 31例，IAC 39例；验证集中MIA 12例，IAC 18例.

1.2 CT检查 采用Siemens Somatom Sensation 16、Siemens Somatom Defenition Flash、Toshiba Aquilion 64和GE Discovery 64排CT机。仰卧位扫描，范围从肺尖至肺底，于深吸气并屏气后进行扫描，管电压120 kV，自动毫安秒技术，螺距0.75～1.50，准直0.625×1.25 mm，FOV 350 mm×350 mm，像素512×512。分别使用标准算法和高分辨算法重建图像，重建层厚1～3 mm，层间距1～3 mm。

1.3 图像分析 由2名分别有20年和10年胸部放射学诊断经验的影像科医师在不知晓病理结果的前提下独立使用肺窗(窗宽1 500 HU，窗位-600 HU)和纵隔窗(窗宽300 HU，窗位40 HU)观察图像，意见不同时经协商达成统一。记录肺结节以下特征：①大小(选取肺窗轴位病灶最大层面，测量长径和垂直短径，并取平均值)；②密度(非实性结节或部分实性结节)；③形态(规则或不规则)；④分叶(有或无)。

1.4 纹理特征分析 采用Matlab 2016软件提取3D感兴趣体积(volume of interest，VOI)和计算影像特征。首先由1名医师用软件自动产生的矩形框定位肺结节初始位置，分割软件自动于选定矩形区域内获取肺结节2D边界轮廓曲线，再利用连续多层肺结节2D边界轮廓曲线建立整体肺结节的3D边界区域。为提高特征的可重复性和鲁棒性，加入各向同性重采样。通过软件分析肺结节3D图像，共提取8个一阶统计特征，56个全局纹理特征，416个灰度共生矩阵(gray-level co-occurrence matrix，GLSZM)相关特征，416个灰度游程矩阵(gray level run length matrix,GLRLM)相关特征，合计896个纹理特征。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0和R语言统计分析软件，对计数资料进行χ2检验。采用Kappa检验评价2名医师对100例CT主观征象分析的一致性，Kappa值0.6～0.8为一致性较好，Kappa值>0.8为一致性非常好。通过多因素Logistic回归方法构建主观征象模型。

随机选择20例，采用基于小波能量的活动轮廓模型分割方法[6]和基于区域的活动轮廓模型分割方法[7]进行分割，获得2个测试组。采用组间相关系数(interclass correlation coefficient，ICC)评估2组数据影像特征的组间一致性，ICC>0.75为一致性较好。采用Mann-WhitneyU检验分析MIA与IAC间纹理特征的差异，P<0.05为差异有统计学意义。对差异有统计学意义且一致性较好的特征进行多因素Logistic回归分析，构建CT纹理特征模型。

绘制ROC曲线，以AUC、敏感度、特异度、准确率评价主观征象模型、纹理特征模型对表现为亚实性肺结节的MIA和IAC的诊断效能。采用Delong检验比较2个模型AUC的差异，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CT影像学特征对比分析 MIA与IAC患者性别和年龄在训练集和验证集中差异均无统计学意义(P均>0.05，表1)；MIA与IAC病灶CT影像学特征包括大小、密度、形态、分叶在训练集和验证集中差异均有统计学意义(P均<0.05，表1、图1～4)。

2.2 CT主观征象分析 2名医师评价MIA和IAC病灶大小和密度一致性非常好(Kappa=0.840、0.854)；形态和分叶的一致性较好(Kappa=0.754、0.701)。多因素Logistic回归结果显示，密度(P=0.036)为CT主观征象模型的独立预测因子(表2)。

2.3 纹理特征模型构建 对896个纹理特征进行统计检验，MIA与IAC间差异有统计学意义的纹理特征有4个(P均<0.01)。经多因素Logistic回归分析，选择GLSZM_ZSN_0.5_1_Equal_8、GLSZM_SZE_0.5_1_Equal_32、GLRLM_RLV_0.5_1.2_Equal_8、GLRLM_LRHGE _1.5_1.2_ Lloyd_32构建纹理特征模型(表3)。

表1 MIA和IAC患者训练集和验证集特征比较(例)

图1 IAC患者，男，59岁，左肺上叶26.7 mm×23.6 mm部分实性结节，密度不均匀，形态不规则，边缘可见分叶 图2 MIA患者，男，74岁，左肺下叶19.6 mm×17.6 mm部分实性结节，密度欠均匀，形态欠规则，边缘可见浅分叶 图3 IAC患者，男，63岁，右肺上叶14.7 mm×9.5 mm非实性结节，密度均匀，形态规则，边缘未见明确分叶 图4 MIA患者，男，67岁，右肺下叶5.5 mm×3.2 mm非实性结节，密度均匀，形态规则，边缘未见分叶

表2 CT主观征象模型多因素Logistic回归分析结果

表3 纹理特征模型多因素Logistic回归分析结果

2.4 主观征象模型、纹理特征模型性能比较 CT主观征象模型、纹理特征模型鉴别诊断表现为亚实性肺结节的MIA和IAC的效能见表4。在训练集和验证集中，主观征象模型与纹理特征模型的AUC差异均有统计学意义(Z=3.331、2.544，P=0.001、0.011)。

3 讨论

CT上表现为亚实性结节的肺腺癌的影像学特征，如大小、密度、分叶等，可反映其浸润程度[8]，但受结节边界模糊、内部密度不均匀等因素影响，评价亚实性肺结节及浸润程度有一定困难，且存在经验性和主观性，年轻医师尤其难于掌握。Lee等[9]提出基于CT主观征象的9个特征区分磨玻璃结节型AAH和AIS；Chae等[10]提取直方图和纹理等22个特征，对部分实性肺结节型AAH和AIS进行区分；Jin等[11]提出利用9个常规CT主观征象特征区分非实性肺结节的AIS和MIA。但目前利用计算机辅助技术对亚实性肺结节MIA和IAC进行区分的相关研究较少。本研究选择4个CT主观征象(密度、大小、分叶、形态)和纹理特征，分别构建相应分析模型，分析CT主观征象模型、纹理特征模型鉴别诊断表现为亚实性结节的MIA和IAC的效能。

3.1 CT主观征象的诊断效能 本组2名医师对MIA和IAC的大小和密度表现出非常好的一致性(Kappa=0.840、0.854)，但多因素Logistic回归分析发现仅密度征象(P=0.036)为CT主观征象模型的独立预测因子。另外，形态和分叶的一致性虽然较好(Kappa=0.754、0.701)，但差异均无统计学意义，提示亚实性结节内部出现视觉可辨的实性成分时更倾向于IAC，与既往研究[12-14]结果一致。而对于非实性结节，难以通过视觉定量特征评估其内部密度变化，且基于视觉特征评估肺结节形态学表现具有主观不稳定性，不同观察者间存在差异[15]。van Riel等[16]报道，对亚实性肺结节进行主观评价时，大小和密度在不同观察者间和观察者内均存在明显分歧。

3.2 CT纹理特征的诊断效能 对纹理特征模型进行多因素Logistic回归研究[17]结果显示，MIA与IAC间GLRLM中LRHGE和RLV差异有统计学意义(P均<0.05)，即图像中高灰度值区域中粗纹理较多，提示癌细胞积聚程度较高；病理图像也显示IAC中癌细胞数总量增加，排列紧密，细胞间质减少。本研究利用ROC曲线分析对比CT主观征象模型和纹理特征模型，无论在训练集还是验证集，纹理特征模型的准确率、敏感度均高于CT主观特征模型，其AUC分别为0.94(训练集)和0.97(验证集)，高于CT主观征象模型(均为0.75)，差异有统计学意义，提示CT纹理特征模型的预测效能高于主观征象模型，有利于鉴别表现为亚实性结节的MIA和IAC[18]。

本研究的局限性：①为回顾性研究，可能存在样本选择性偏倚；②验证集样本有限，可能存在过评估，需扩大验证集样本进一步验证；③仅对肺腺癌结节、未对其他病理类型肺癌进行研究。

总之，对于亚实性肺结节，CT纹理特征分析方法可较好地鉴别诊断MIA和IAC，有助于术前选择手术方案及预后评估。

表4 CT主观征象模型和纹理特征模型对表现为亚实性肺结节的MIA和IAC的诊断效能