Barcelona临床肝癌分期B期亚分期肝细胞癌患者TACE术后生存分析

林清锋，林征宇，陈一平，林瑞祥，严 媛，陈 健

(福建医科大学附属第一医院介入科，福建 福州 350001)

Barcelona临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期是目前国内外常用的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)分期标准，将HCC分为极早期(0期)、早期(A期)、中期(B期)、晚期(C期)、终末期(D期)[1]。TACE是治疗BCLC B期HCC的主要方案。BCLC B期HCC分期标准宽泛，其中包含不同肿瘤负荷和肝功能的患者，2012年Bolondi等[2]建议，根据Child-Pugh评分、Milan标准[3]及UP-TO-Seven标准[4]，将BCLC B期再细分为B1、B2、B3及B4期。本研究回顾性分析133例接受TACE治疗的BCLC B期HCC患者，探讨BCLC B期亚分期的必要性，分析TACE对不同亚分期HCC的疗效及患者生存情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2008年1月—2013年1月就诊于我院并接受TACE治疗的133例原发性HCC患者，男118例，女15例，年龄30～78岁，平均(55.2±13.7)岁。根据原发性肝癌诊疗规范(2017版)[5]诊断原发性HCC，即肝内病灶在至少2种影像学检查动态增强扫描中表现为动脉期强化，伴有门静脉期或肝静脉期强化减退，或经病理证实。参照Bolondi等[2]推荐的分期标准(表1)进行BCLC B期亚分期。纳入标准：①TACE术前无HCC相关治疗经历，在整个随访期间仅接受TACE治疗，直至疾病进展至晚期和终末期后采用靶向治疗或营养支持治疗；②BCLC B期患者；③临床及影像学资料完善；④TACE治疗后随访6个月以上；⑤超出Milan标准。排除标准：①对比剂或相关治疗药品过敏；②发生肝外转移；③患有其他器官原发恶性肿瘤。所有患者均为乙型肝炎相关性HCC，其中120例(120/133，90.22%)患有肝硬化，53例(53/133，39.85%)伴有门静脉高压；根据亚分期标准[2]，BCLC B1期31例(31/133，23.31%)，B2期77例(77/133，57.89%)，B3期15例(15/133，11.28%)，B4期10例(10/133，7.52%)。

1.2 仪器与方法

1.2.1 术前评估 TACE治疗前完善相关临床及实验室检查(Child-Pugh评分、总胆红素、血清白蛋白)及胸腹部影像学检查(胸部CT平扫、上腹部CT/MRI平扫+增强扫描)。基于影像学图像分析肝内肿瘤大小、位置及血供情况(图1A)，综合临床及实验室检查预估栓塞面积。

1.2.2 TACE治疗 采用Toshiba Infinix 8000型DSA机引导TACE治疗。嘱患者仰卧，以Seldinger技术经股动脉穿刺插管，采用5F Yashiro或RH导管(Terumo公司)常规行腹腔干、肠系膜上动脉及膈下动脉造影(图1B)。疑肿瘤有异位血供时，根据情况进行胃左动脉、胸廓内动脉或肋间动脉造影。通过2.6F微导管(Boston Scientific公司)、0.018in微导丝(Boston Scientific公司)行超选择性造影，明确肿瘤大小、数目、位置及主要供血动脉后，先以500～1 000 mg氟尿嘧啶及100～150 mg奥沙利铂动脉灌注，灌注时间>10 min，而后缓慢推注超液化碘油(根据肿瘤大小决定用量，一般情况下最大用量<15 ml)与表阿霉素(10 mg)乳化剂，最后以明胶海绵颗粒或微球颗粒加强栓塞(图1C)。栓塞终点为栓塞后再次造影显示对比剂滞留在2、3级分支动脉，肿瘤染色消失。

图1 患者男，71岁，HCC A.首次TACE术前肝脏MR动态增强扫描可见肝内多发占位，动脉期呈不均匀强化，病灶最大径10.50 cm，周围可见多发异常强化小结节灶； B.TACE术中腹腔干造影可见片状肿瘤染色，肿瘤主要由2支肝动脉供血(箭)； C.以微导管超选择至肿瘤供血动脉后进行栓塞

表1 BCLC B期HCC亚分期标准

1.3 并发症及随访评价 观察并记录患者首次TACE治疗后7天内的并发症情况。随后对患者进行随访。术后1个月复查肝脏CT动态增强扫描，选择单发病灶或多发病灶中最大径排序前2位的瘤灶作为观察目标。以改良实体肿瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)评估疗效[6]：完全缓解(complete response， CR)，动脉期未见明显强化灶；部分缓解(partial response， PR)，动脉期可见强化灶，但强化范围较基线面积(术前)减小>30%；进展(progressive disease， PD)，动脉期可见强化灶，且强化范围较基线面积(术前)增大>20%，或出现新发病灶；稳定(stable disease, SD)，则介于PR与PD之间。此后每隔1～3个月门诊随访复查肝脏CT平扫+增强扫描，对疗效未达到CR的患者，在充分尊重其意愿的前提下予以补充TACE治疗。随访截至2018年1月。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。计量资料以±s表示，采用单因素方差分析比较不同亚分期HCC患者，两两比较采用LSD-t检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验进行比较。以Kaplan-Meier法进行生存分析，不同亚分期患者间生存分析时间比较采用log-rank检验；总生存时间指首次TACE治疗至患者死亡或末次随访的时间间隔。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

BCLC B期各亚分期HCC患者术前基线资料见表2。TACE术前，不同亚分期间患者间年龄差异无统

计学意义(F=0.102，P=0.959)；Child-Pugh评分差异有统计学意义(χ2=83.992，P<0.001)。随亚分期增加，患者总胆红素水平逐渐升高(F=8.492，P<0.001)，血清白蛋白水平逐渐降低(F=0.026，P=0.026)，两两比较显示：B1(P=0.004)、B2期(P=0.001)患者总胆红素均低于B4期，B1(P<0.001)、B2(P=0.002)、B3期(P=0.005)患者血清白蛋白均高于B4期，其余各期两两比较总胆红素及血清白蛋白差异均无统计学意义(P均>0.05)。

133例中，29例(29/133，21.80%)为单发HCC，104例(104/133，78.20%)为多发HCC；共391个病灶，平均每例(2.94±1.58)个病灶；病灶最大径3.10～12.70 cm，平均(7.20±2.60)cm。不同亚分期患者间病灶最大径差异有统计学意义(F=24.495，P<0.001)，两两比较显示：B1期病灶最大径明显小于B2(P<0.001)、B3(P=0.007)、B4期(P=0.001)，B2期病灶最大径明显大于B3期(P=0.012)，而B2期与B4期、B3期与B4期病灶最大径差异均无统计学意义(P均>0.05)。

首次TACE术后并发症包括发热(98/133，73.68%)、腹痛(60/133，45.11%)、恶心/呕吐(77/133，57.89%)、食管胃底静脉曲张破裂出血(3/133，2.26%)、肝脓肿(2/133，1.50%)及肝性脑病(10/133，7.52%)；无TACE手术相关死亡。

133例患者共接受567次TACE治疗，平均每例接受(4.26±1.88)次。不同亚分期患者间TACE治疗次数差异无统计学意义(F=1.702，P=0.170)。

表2 BCLC B期不同亚分期HCC患者首次TACE术前临床资料

首次TACE术后1个月，根据mRECIST标准，PR 47例(47/133，35.34%)，SD 74例(74/133，55.64%)，PD 12例(12/133，9.02%)，无术后疗效评价为CR者。不同亚分期患者间疗效差异无统计学意义(χ2=2.121，P=0.908)，见表3。

表3 BCLC B期不同亚分期HCC患者首次TACE术后1个月疗效评价情况(例)

本组HCC患者总生存时间为8.00～77.00个月，平均(31.11±22.19)个月；首次TACE术后1、3、5年累积生存率分别为74.40%、35.30%、18.00%。不同亚分期患者1、3、5年累积生存率见表4。BCLC B1期患者平均生存时间为(37.87±23.37)个月，B2期为(31.56±22.82)个月，B3期为(21.73±14.42)个月，B4期为(20.80±15.92)个月，差异有统计学意义(χ2=10.846，P=0.013)；B1期患者的生存时间明显长于B3期(P=0.020)及B4期(P=0.033)患者(图2)。

表4 BCLC B期不同亚分期HCC患者首次TACE术后1、3、5年累积生存率(%)

3 讨论

BCLC B期对应HCC中期，该分期对肿瘤数目、大小及患者肝功能限制均较为宽泛，患者组成复杂，其间TACE治疗效果可能存在较大差异[7]。结合既往研究[2]报道，本研究着重于Child-Pugh评分、肿瘤数目和大小，将BCLC B期HCC患者分为B1、B2、B3、B4共4个亚分期，分析经反复TACE治疗后各期患者的总生存时间，以此评价该亚分期方法的必要性。

肝功能是影响HCC患者预后的重要指标。本组B2期及B3期患者均超过UP-TO-Seven标准，B2期患者肝功能优于B3期，但生存分析结果显示二者总生存时间差异并无统计学意义(P=0.383)。究其原因，主要为Child-Pugh模型中腹腔积液和肝性脑病是相对主观的观测指标，难以界定其评分；此外，肝功能是动态变化的，部分肝功能较差者经过调整后虽然Child-Pugh评分得以提高，却不一定能从TACE治疗中获益。

图2 BCLC B期不同亚分期HCC患者TACE术后生存曲线

符合Milan标准的HCC患者接受肝移植治疗受益最为明显[4]，但有学者[8]认为Milan标准太过严格，部分超标准患者也可能从肝移植中获益。UP-TO-Seven标准主要限定了HCC病灶数目和大小[9]。本研究发现，亚分期B1、B2、B3、B4期患者首次TACE术后1、3、5年累积生存率均呈逐渐下降趋势，且B1期患者生存预后显著优于B3期(P=0.020)及B4期(P=0.033)。鉴于此，临床对BCLC B期不同亚分期HCC患者应积极制定个体化治疗方案，如TACE联合热消融[10-11]或TACE联合全身靶向治疗[12]，而不是单纯地进行TACE治疗；对部分B1期患者在条件允许时可考虑外科手术治疗[13]。

采用mRECIST标准[6]对HCC患者进行TACE术后疗效评价有助于临床制定进一步治疗方案。本研究中，35.34%(47/133)患者TACE术后疗效评价为PR，但无CR者，分析原因，主要与肿瘤数目及大小有关。Kim等[14]发现单发HCC、最大径3～5 cm、术中行超选择性栓塞者TACE术后更易达到CR。本研究中B2、B3及部分B4期患者均为超出UP-TO-Seven标准，TACE术中难以做到完全栓塞。一般情况下，TACE疗效越好，HCC患者总生存时间越长[14]。本研究中，虽然不同亚分期患者间首次TACE术后1个月疗效差异无统计学意义(χ2=2.121，P=0.908)，但将疗效评价与亚分期标准相对照后，发现各亚分期中B1期患者PR所占比例最高[45.16%(14/31)]，患者生存时间更长。

总之，对BCLC B期HCC患者进行亚分期，有利于更好地制定针对性的治疗方案。对TACE疗效不佳的BCLC B期HCC患者，应尽早联合应用其他治疗手段。