婴儿期Duchenne型肌营养不良的临床分析

赵爱玲 丁大领 李雪琴 王江涛△

1)郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院小婴儿病区，河南 郑州 450018 2)郑州大学第一附属医院神经外科，河南 郑州 450052

Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)是进行性肌营养不良症中最常见的一种临床类型，发病率约1/3500，比Becker型肌营养不良症发病较早，进展也相对较快。由于DMD发病率低，且在出现典型临床症状之前不易被发现，尤其小婴儿，更易造成误诊[1]。为加强对DMD的认识，降低婴儿阶段的误诊率，本文对郑州大学附属儿童医院2014-06—2018-06收治的9例婴儿期DMD的临床资料进行分析。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取郑州大学附属儿童医院小婴儿病区2014-06—2018-06收治的9例DMD患儿，均为男性，年龄最小1个月21天，最大12个月；8例为足月顺产，1例为早产儿，孕34周+6，顺产。9例患儿中，6例以咳嗽为首发症状入院，其余3例分别以发作性抽搐、走路踮脚和竖头不稳等为首发症状住院；9例患儿中2例出现肌张力减低，但牵拉、握持、吸吮等基本反射均引起，1例有腓肠肌肥大，其余患儿无肌肉萎缩。2例患儿舅舅有行走不稳、运动倒退病史，1例患儿姐姐有抽搐病史，其余均未发现异常家族史情况。见表1。

1．2 方法及随访 对9例Duchenne型肌营养不良症患儿的临床症状、体征、心电图、心脏彩超、肌电图检查、实验室检查及基因检测结果等进行回顾性分析和总结。采取电话和门诊随访的形式调查患儿的病情进展和治疗情况，患儿父母均知情同意。

2 结果

2．1 心电图、心脏彩超及肌电图检查结果 9例行心电图检查的患儿中，3例可见ST-T改变，1例可见T波改变，余未见明显异常。心脏彩超检查中3例存在卵圆孔未闭，其余6例未见心脏结构与功能异常。此外2例肌张力减低的患儿肌电图检查显示，1例存在肌源性损害，1例未见明显异常，余患儿肌力正常未做肌电图检查。见表2。

2．2 实验室检查结果 9例患儿入院期间肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、谷丙转氨(ALT)、谷草转氨酶(AST)及乳酸脱氢酶(LDH)均升高，且以CK异常增高为主，CK值1571.9～33520 U/L，为正常值的7～168倍。见表2。

2．3 基因检测结果 9例患儿入院均行基因检测，结果均为DMD，6例存在基因缺失，以第45-53号外显子缺失率最高，2例存在基因重复，另外1例婴儿基因未见大片缺失，但存在C.1684 G>T改变，该变异导致编码第562号氨基酸GLU的密码子变为终止密码子(P.GLU562 Ter)，从而使肽链合成提前终止。见表3、图1。

表1 9例DMD患儿的临床资料

表2 9例DMD患儿的临床检查和随访结果

表3 9例DMD患儿及父母基因检测结果

图1 Duchenne型肌营养不良患儿(男，1岁21天) 及其母亲、姐姐基因检测图谱显示48-52号外显子缺失变异(箭头所示) A：患儿；B：患儿母亲；C：患儿姐姐Figure 1 Duchenne muscular dystrophy (male，1 year 21 days) and his mother，sister genetic test map showing exon 48-52 deletion variation (arrow) A：Children；B：Children's mother；C：Children's sister

2．4 随访结果 随访的9例DMD患儿中2例失访，2例出现运动发育落后，1例出现语言发育落后，其余4例无明显异常表现。

3 讨论

Duchenne型肌营养不良为X连锁隐性遗传病，是由于dystrophin基因部分区域缺失、重复或突变所致，女性携带，男性发病。DMD起病较隐匿，多发病于3～5岁的儿童，常表现为进行性加重的肌无力、肌萎缩及站立困难，走路缓慢并左右摇摆，典型的“鸭步”步态及Gower征阳性，此为DMD特征性表现，病情进展快，是各种亚型肌营养不良中病情最重的一种。部分患儿还可表现为“翼状肩”及肌肉假性肥大，以三角肌和腓肠肌最常见，多数在10～12岁出现站立或行走困难[2-3]。本研究中大部分婴儿以咳嗽为首发症状，2例肌张力减低，但牵拉、握持、吸吮等基本反射均引起，1例有腓肠肌肥大，其余患儿无肌肉萎缩。可能由于婴儿期运动发育尚未成熟，且起病隐匿，发病晚，早期很少有临床症状，导致婴儿期诊断率较低，易错过最佳治疗时机。

DMD发病的具体机制仍不十分清楚，可能与dystrophin基因的部分缺失、重复或突变、dystrophin蛋白的缺失以及间质结缔组织的增生有关。Dystrophin蛋白为肌细胞膜上的细胞骨架蛋白，是激发肌收缩和兴奋肌纤维的重要物质，具有稳定细胞膜的作用，其改变常导致肌细胞的变性坏死和细胞膜的损害，使肌细胞中的肌酶渗漏到细胞外，造成血清肌酶的进一步升高[4-5]。但随着分子生物学技术的不断发展，DMD致病的相关基因位点以及基因编码产物越来越清晰，发病机制也越来越明确。

DMD目前国内外尚无统一的诊断标准，根据临床表现、血清肌酶增高、基因检测及肌肉活检等方可确诊。本病患儿血清肌酶学改变主要以CK升高为主，多为正常值的10倍甚至数百倍，极易误诊为感染。研究发现，DMD患儿发病时血清CK值已接近峰值，随着病情的进一步发展，CK值则会下降甚至接近正常，所以CK活性的高低与DMD病情不呈正相关[6]。本研究中患儿均出现CK、CK-MB、ALT、AST、LDH增高，且以CK异常增高为主，在1571.9～33 520之间，为正常值的7～168倍，所以血清肌酶的早期检测对DMD患者早期干预和治疗具有重要的临床价值[7-8]。肌电图检查是DMD的重要电生理检查，多为典型的肌源性损害，少数伴神经源性损害。本病初期为肌肉损害，中期肌肉损害后出现再生，晚期肌肉严重萎缩，继发神经受损，因此，年龄较大DMD患儿的肌电图表现与病程有一定关系。由于肌电图为损伤性检查，且婴幼儿不易配合，运动单位电位幅度小，所以本组婴儿期肌电图的检查率较低。

基因检测是诊断DMD的主要手段。DMD基因位于X染色体短臂上的Xp21，由78个内含子、79个外显子和8个启动子组成，全长约2 500 kb。DMD基因突变中约2/3为缺失，并且以外显子缺失最常见，主要分布在中央缺失热区(约占47%)和5端缺失热区(约占20%)，以第45-52号外显子缺失率最高[9-10]。本组中6例存在基因缺失，以第45-53号外显子缺失率最高，与国外文献报道一致；2例存在基因重复，另外1例婴儿基因检测结果未见DMD大片缺失，但存在C.1684 G>T改变，该变异导致编码第562号氨基酸GLU的密码子变为终止密码子(P.GLU562 Ter)，从而使肽链合成提前终止，该变异在人群中发病率极低，目前国内外尚未见相关文献报道。

DMD目前国际上尚无特效治疗方法。多数学者认为长期应用糖皮质激素可有效缓解疾病进展，改善心肺功能和肌力，提高患儿的生存质量。推荐有行走能力的患者初始剂量为泼尼松每日0.75 mg/ kg，维持剂量每日0.3～0.6 mg/ kg，最大剂量为泼尼松每日30 ～40 mg[11-13]。BUSHBY等[3]研究显示，治疗DMD低剂量(泼尼松每日0.3 mg/kg) 和高剂量(泼尼松每日1.5 mg/kg)的效果明显弱于推荐剂量，且隔日给药、周末大剂量给药和间断给药的效果均弱于每日给药方案，但对于婴儿期具体药物剂量未进行明确描述。除糖皮质激素外，地夫考特治疗DMD也同样有效，推荐剂量为0.9 mg/(kg·d)，最大剂量为每日36～39 mg。美国食品及药物管理局(FDA)于2016-09-19批准 Exondys51(eteplirsen) 注射液也可用于DMD治疗，专门治疗确诊dystrophin基因51外显子突变的患者。近年来，随着遗传学、分子生物学的发展，外显子的修复跳跃、基因替代治疗、无义突变抑制等也用于治疗DMD；另外，康复训练、矫形治疗等也是重要的辅助治疗方案[14-16]。

DMD属于全身性遗传性疾病，可累计呼吸、循环、肌肉等多系统，其治疗需多学科共同协作。对于婴儿期患儿，应引起足够重视，早诊断，早治疗，以改善患儿的预后。