大连市体检人群总胆固醇、甘油三酯及其动态变化与代谢综合征关系的研究

李 孟 陈芳芳 宋桂荣 孙宏鸽 王晓蓉 刘 颖 范永君 刘启贵△

1.大连医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室(116044) 2.大连医科大学附属第二医院体检中心

【提 要】 目的 探讨总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的基线水平及动态变化对代谢综合征(MS)发生的影响,为制定有针对性的预防控制措施提供科学依据。方法 选取2010年3月至2016年4月于大连医科大学附属第二医院进行健康体检的10858名体检人员为研究对象,采用SPSS 22.0软件进行χ2检验和秩和检验,使用R语言分别建立经典COX模型与联合模型。结果 MS的累积发病率为18.56%,男性(30.33%)高于女性(12.68%),差异有统计学意义(χ2=206.18,P<0.05)。经典COX模型结果显示,基线TC每增加1个单位,发生MS的危险性增加0.14倍(95%CI:0.05～0.24);基线TG的自然对数转换值(LTG)每增加1个单位,发生MS的危险性增加2.02倍(95%CI:1.58～2.54)。Joint Model结果显示,TC在纵向上每增加1个单位,发生MS的危险性就增加0.21倍(95%CI:0.09～0.35);LTG纵向增加1个单位,发生MS的危险性就增加5.69倍(95%CI:4.08～7.81)。结论 在体检或临床中,医护人员不仅需要关注个体TC和TG指标水平的基线水平,应当更加注意个体TC和TG在纵向上的升高,减少甚至避免MS的发生。

血脂是血液中各种脂类物质的总称,其主要成分是总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)。血脂异常与代谢综合征(metabolic syndrome,MS)的发生关系密切。MS是肥胖、高血糖或血糖调节受损、血压升高以及血脂异常等聚集发生、严重影响机体健康的一组临床征候群,是一组在代谢上相互关联的危险因素的组合[1-2]。MS明显增加心血管疾病、糖尿病[3]和慢性肾脏疾病[4]等疾病的发病风险及死亡危险,危害人类的健康。以往TC、TG与MS关系的流行病学研究多为基于横断面的数据,报道其基线水平与MS的相关性,缺乏基于大样本纵向健康队列的长期观察分析结果。故本研究应用线性混合效应模型(LME)和COX模型的联合模型(Joint Model)准确分析TC、TG指标基线水平和动态变化与MS发生的关联以及不同测量时间点之间指标值的联系,更具有实际意义,为早期更有效地预防或延缓MS的发生与发展提供更全面的科学依据。

对象与方法

1.对象 选取2010年3月至2016年4月于大连医科大学附属第二医院进行健康体检的10858名体检人员为研究对象。纳入标准:(1)无心血管疾病、糖尿病、肝脏疾病及肾脏疾病既往史者;(2)基线无MS者;(3)基线资料[TC、身高、体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和TG] 无缺失者。基线TC水平及MS代谢组分:身高、体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和TG 等水平无缺失者。排除标准:未进行体检随访者和因TC水平以及MS相关诊断信息缺失而导致失访者。体检随访期间发生MS者,终止随访,并剔除随访终止以后的数据。研究项目通过大连医科大学附属第二医院伦理委员会批准,所有调查对象均知情同意。

2.方法 采用标准方法进行身高和体重的测量,并计算体质指数(BMI),BMI=体重/身高2(kg/m2)。SBP和DBP的测量采用健太郎HBP-9020型电子血压计(日本欧姆龙集团),取坐位,第一次测量血压正常者,记录此次血压值为该体检者血压值;第一次测量血压值异常者,在休息20分钟后重新测量,并取两次测量的最小值为该体检者血压值。受检者均空腹10 h以上,抽取肘静脉血10ml,采用德灵Dimension Xpand Plus型全自动生化分析仪(德国西门子公司)进行FPG、TC、TG、HDL-C等水平的测定,操作按说明书进行。

3.MS诊断标准 本研究采用2009年国际糖尿病联盟(IDF)和美国心脏协会(AHA)、国立心肺和血液研究所(NKLBI)就MS的定义发表的新的联合声明[5],具备以下3项或更多者定义为MS:(1)腹型肥胖:根据腰围诊断。不同国家、地区和种族有各自特定的数值,但由于健康体检项目的限制,本研究并未测量腰围,采用与腰围密切相关且适合中国人的BMI≥25.0kg/m2替代[6-7];(2)高TG血症:TG≥1.7mmol/L,或已经进行针对此项血脂异常的治疗;(3)低HDL-C血症:HDL-C<1.0mmo/L(男性)或<1.3mmol/L(女性),或已经进行针对此项血脂异常的治疗;(4)血压升高:SBP≥130mmHg和(或)DBP≥85mmHg,或已经诊断为高血压并开始治疗;(5)FPG≥5.6mmol/L或已经诊断为2型糖尿病并开始治疗。体检随访期间发生MS者,终止随访。

4.模型的建立与筛选 将LME模型与经典COX回归模型的Joint Model通过关联系数联合起来,可同时分析随时间变化的纵向数据对生存危险函数的影响[8]。应模型拟合对称分布要求,对TG进行自然对数转换后得其对数值,即LTG。模型基本结构[9]如下:

yij=mi(t)+εij=b00+u0i+∑(b10+u1i)tij+εij

hi{t|Mi(t),xi}=h0(t)exp{∑βixi+αmi(t)}

yij表示TC或LTG观测值,i为个体序号,j为随访时间点;mi(t)为yij试图近似的真实度量值;b00是平均截距,即当t取0时,所有y的总平均估计值,u0i为随机变量,表示个体i的y之平均估计值与总均数的离差值,反映了个体i对y的随机效应;b10为t的固定效应估计值,u1i表示每个个体其自身的斜率估计,反映了每个个体间对y的效应的不同;εij表示随机误差,满足εij～N(0,σ2);b00和b10为模型的固定效应部分,u0i、u1i和εij为模型的随机效应部分;Mi(t)表示mi在t时刻之前的水平;ho(t)表示基线风险函数;βi为xi的偏回归系数,表示基线水平对风险函数的影响;α为LME模型与COX模型之间的关联系数,表示mi(t)变化对hi(t)的影响。

首先,建立LME模型,以TC(或LTG)为因变量,时间间隔(每一次体检时间与首次体检时间的间隔)、年龄(中心化基线年龄)、性别、时间间隔:年龄(“:”表示交互作用)、时间间隔:性别、年龄:性别为自变量,基于后退的极大似然法筛选自变量的思想,逐步剔除模型中无统计学意义的自变量,选出赤池信息量准则(AIC)值最小且模型中自变量均有统计学意义(P<0.05)的LME模型。

其次,建立Joint Model,Joint Model的子模型-COX模型部分以疾病状态、随访年限为因变量,基线TC(或基线LTG)、年龄、性别为自变量,联合上述LME模型,依据向后逐步回归法的思想,最终选出两个子模型的自变量均有统计学意义(P<0.05)且AIC值最小的Joint Model。

5.统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料用构成比或率表示,组间比较用卡方检验。对于不满足正态分布的计量资料,用中位数和四分位数间距描述,组间比较用秩和检验;采用R3.2.3软件(JM程序包)分别建立经典COX模型与Joint Model。

结果

1.基本描述 2010年3月基线时参加体检者共10858人。根据纳入标准,排除有心血管疾病、糖尿病、严重肝脏疾病及肾脏疾病既往史者1676例,排除患有MS者2409例,排除MS代谢组分缺失者701例,共有6072名研究对象纳入随访研究。根据排除标准,排除仅有基线数据未进行体检随访者1342人和因TC水平以及MS相关诊断信息缺失而导致失访者226人(缺失率为3.72%),最终4504人纳入本研究分析。其中男性1500人(33.30%),女性3004人(66.70%),年龄在19～80岁,中位年龄为37岁,40岁以下的男性占男性体检人群的45.47%,而60岁以上的男性仅占5.60%;40岁以下的女性占女性体检人群的的63.72%,60岁以上的女性仅占2.63%。

首先对基线资料完整的随访队列人群(6072人)与最终纳入分析人群(4504人)的基线特征水平进行了统计学分析,分析人群年龄、性别及MS组分变量水平均与进入随访队列人群差异无统计学意义,说明该分析人群无偏性,可以代表队列人群。中位随访年限为2.0(1.0,4.0)年。随访期间MS的累积发病率为18.56%(836/4504),其中,男性为30.33%(455/1500),女性为12.68%(381/3004),见表1。

表1 2010-2016年健康体检人群MS累积发病率

*:MS.代谢综合征。

男性MS的累积发病率随年龄的增加呈缓慢上升趋势,对其进行线性趋势检验差异无统计学意义(χ2值为3.23,P=0.072);女性MS的累积发病率随年龄增长呈明显升高趋势,且在≥60岁年龄组呈现跳跃性升高,差异有统计学意义(χ2值为71.94,P<0.05);≥60岁年龄组分别与<30、30～39、40～49和50～59岁年龄组之间的比较差异均有统计学意义(χ2值分别为65.12、57.75、47.98和20.52,P<0.01)。

2. COX回归模型分析 经后退的极大似然法筛选,影响MS发病有统计学意义的自变量有年龄、性别和基线TC,基线TC每增加1个单位,发生MS的危险性就增加0.14倍(95%CI:0.05～0.24),见表2。

表2 基线TC与MS关系的COX回归模型结果

*:TC.总胆固醇;MS.代谢综合征;AIC:12658.01

经后退的极大似然法筛选,影响MS发病的有统计学意义的自变量有年龄、性别和基线LTG,基线LTG每增加1个单位,发生MS危险性的就增加2.02倍(95%CI:1.58～2.54),见表3。

表3 基线LTG与MS关系的COX回归模型结果

*:LTG.取对数值的甘油三酯;MS.代谢综合征;AIC:12496.34

3.Joint Model结果

(1)TC的Joint Model分析 纵向LME模型部分最终引入的变量如下:时间间隔、年龄、年龄:性别,同时考虑了截距与时间间隔斜率的随机效应;COX模型部分引入的变量有年龄、性别、TC的纵向变化。

在COX 回归部分显示基线年龄每增加1岁发生MS的危险性增加0.01倍(95%CI:0.01～0.02);男性发生MS的危险性是女性的2.93倍(95%CI:2.55～3.37);联合两个模型结果显示,关联系数α有统计学意义(P<0.05),它表示TC的纵向变化与MS发生之间存在联系,TC纵向每增加1个单位,发生MS的危险性就增加0.21倍(95%CI:0.09～0.35),见表4。

表4 TC的动态变化与MS发病关系的Joint Model结果

*:TC.总胆固醇;MS.代谢综合征;AIC:24867.83

(2)TG的Joint Model 分析 纵向LME模型部分最终引入的变量如下:时间间隔、年龄、性别、时间间隔:年龄、年龄:性别,同时考虑了截距与时间间隔斜率的随机效应;COX模型部分引入的变量有年龄、性别、LTG的纵向变化。

在COX回归部分,基线年龄每增加1岁发生MS的危险性就增加0.01倍;男性发生MS的危险性是女性的1.96倍。关联系数α表示LTG在纵向水平每增加1个单位,发生MS的危险性就增加5.69倍,见表5。

表5 LTG的动态变化与MS发病关系的Joint Model 结果

*:LTG.取对数值的甘油三酯;MS.代谢综合征;AIC:12131.64

讨论

健康体检人群的MS累积发病率为18.56%,低于国内外的一些调查结果[10-11],可能原因是:(1)本研究体检人群女性多于男性,且年龄多为50岁以下(93.59%);(2)本研究人群随访时间较短,大多为2～3年;(3)MS诊断标准与其他研究也不尽相同。MS发病率随着年龄增大呈现逐渐升高的趋势,与国内外研究[12-13]结果一致。

TC、TG指标作为健康体检常规检查项目,是评价血脂代谢水平的常用指标,对MS的发生具有重大影响。目前已有很多的流行病学研究揭示了TC、TG与MS的关联。随着人们对TC、TG水平不断的深入研究,发现TC、TG不仅影响MS发生,而且与MS组分内的危险因素高血压[14]、高血糖[15]及肥胖[16]有密切关系。

TC、TG水平的增高引起MS发生的机制还不是很清楚。普遍认为胰岛素抵抗(IR)为MS主要的病理生理基础,是其中心环节[17]。IR还可导致钠潴留和血管收缩,引起血压升高[18]。有研究表明,血脂水平如游离脂肪酸(FFA)和TC的升高是IR发生的主要原因[19]。可能TC、TG水平的升高从多方面引发IR[20]。IR又可抑制TG脂解,同时在胰岛素异常作用下减少TG清除,促使血液中TG含量增加。如此一来,IR和TC、TG两指标就有了相互作用与影响。另外,TG合成增多还容易造成脂肪细胞肥大增生而导致肥胖;血脂的增高与IR、肥胖、高血压的合并存在,相互联系、互为因果的恶性循环[21]促进了MS的发生。

本研究采用的经典COX回归模型分析结果显示,基线TC和LTG每增加1个单位时,发生MS的危险性就分别增加0.14倍和2.02倍,即基线TC和LTG水平高者,MS发病风险高,与其他研究者的结论[22-23]相似。在Joint Model中,考虑了纵向TC和LTG变化与MS发生的关联时,基线TC和LTG对MS发生的影响无统计学意义,最终不被保留在模型中,模型结果显示了TC和LTG的纵向变化对MS发生风险的影响,个体TC水平纵向上每增加1个单位,发生MS的危险性就增加0.21倍;个体LTG在纵向上每增加1个单位,发生MS的危险性增加5.69倍。可见,相较TC、TG基线水平对MS的影响,TC、TG在纵向水平的增加与MS的关联性更强,这是以往研究没有得到的结果。所以Joint Model的结果提示我们,TC、TG纵向水平上增加对于增大MS发生的危险性高于基线水平的影响,这就要我们更新理念,在实际生活中不应仅根据其横断面水平的高低来说明问题,更应关注其动态变化,当出现持续增高时,应及时改变生活行为,以保证健康。

在日常生活中定期检查血脂水平,更多地关注这些指标的动态变化,有助于MS高危人群的筛选,早期发现并积极制定相应的措施,控制这些指标的持续增长,可有效降低MS的发生风险或是延迟甚至逆转MS的发生,以实现慢性病的早期预防,进而促进居民的健康水平。