淋巴瘤患者化疗相关性脂肪肝组织FDG代谢变化的初步探讨

莫奕文，李沅桦，李 璐，龙 文，张 旭，雷 丹，樊 卫

1.华南肿瘤学国家重点实验室/中山大学肿瘤防治中心核医学科，广东 广州 510060；

2.南方医科大学南方医院放疗科，广东 广州 510515；

3.中山大学附属第七医院（深圳）核医学科，广东 深圳 518107

淋巴瘤是起源于淋巴结和（或）结外淋巴组织的由淋巴细胞异常增生而形成的恶性疾病，全身各组织器官均可受累，是严重威胁人类健康和生命的恶性肿瘤之一[1］。虽然淋巴瘤可威胁人类生命，但通过规范化治疗，不少患者可以治愈。治疗方案是以传统化疗为基础，辅以放疗、自体干细胞移植治疗及免疫治疗[1］。治疗前的正确分期、治疗后的确切反应评估及预后预测对确定治疗方案起决定性作用。18F-FDG PET/CT显像被国内外指南推荐作为淋巴瘤分期与再分期、疗效监测、肿瘤残存及复发的检查，尤其在疗效评价中具有十分重要的作用[2］。目前，淋巴瘤的疗效评价主要采用Lugano标准，即半定量的多维尔评分（Deauville Score，DS）5分法[2-3］，具体如下。DS1：无FDG摄取；DS2：FDG摄取≤纵隔血池；DS3：纵隔血池＜FDG摄取≤肝脏；DS4：FDG摄取略＞肝脏；DS5：FDG摄取明显＞肝脏和（或）新发病灶；X：新发的FDG摄取区域，但不大可能与淋巴瘤相关。其中肝脏作为DS1～3与DS4～5的分界线。对于大多数FDG代谢活跃的淋巴瘤，DS1～3通常代表完全缓解，DS4～5代表部分缓解或疾病进展。DS评分不仅在治疗早期可发挥作用，在治疗中期和末期仍有重要价值[4］。

将肝脏作为参考背景，是基于既往研究证实肝脏FDG摄取的相对稳定性[5］，但这些研究的对象均为健康者或无肿瘤病史者，而正常肝脏的FDG摄取容易受到生理状态、病理因素及成像技术等的影响。针对这一问题，刘国兵等[6］已将各种影响肝脏FDG摄取的因素加以综述，但对于淋巴瘤患者，尤其是化疗后出现脂肪肝的淋巴瘤

患者中肝脏FDG摄取变化尚缺乏相关性研究。因此，本研究旨在探讨淋巴瘤患者中化疗相关性脂肪肝的肝脏FDG摄取变化及其与脂肪肝严重程度的关系。

1 资料和方法

1.1 研究对象

纳入2014年12月—2017年6月于中山大学肿瘤防治中心确诊并化疗的淋巴瘤患者。纳入标准：① 年龄≥18岁；② 经中山大学肿瘤防治中心初诊、病理学检查确诊，并进行化疗的淋巴瘤患者；③ 化疗前（PET0）和化疗后（PET1）均在核医学科行全身PET/CT检查，且检查前未行任何治疗，如化疗、放疗；④ 化疗前无脂肪肝而化疗后出现脂肪肝。排除标准：① 化疗前存在脂肪肝；② 肝脏伴有恶性病变；③ FDG注射前血糖≥11.0 mmol/L（200 mg/dL）；④ 除淋巴瘤外伴有第二种恶性肿瘤；⑤ 行PET/CT检查时手臂未能上举至头顶而导致人工伪影；⑥ 数据缺失者。记录患者年龄、性别、淋巴瘤病理类型、Ann Arbor分期、国际预后指数（international prognostic index，IPI）及化疗疗程数。本研究通过医院伦理委员会的审核批准，并免除签署知情同意书。

1.2 18F-FDG PET/CT显像

采用SIEMENS Biograph mCT 64 slice进行显像，18F-FDG放射化学纯度＞95%（北京原子高科股份有限公司）。每名受检者检查前需禁食6 h，检测其指尖血糖、身高及体质量。PET/CT显像前，每名受检者需口服500 mL对比剂，使用静脉留置装置注射18F-FDG（0.1 mCi/kg），安静状态下休息55～90 min，排空膀胱后进行PET/CT显像。扫描范围为颅顶至大腿中段，必要时加扫双下肢。首先进行螺旋CT检查，参数为：有效管电流180 mA，管电压120 kV，准直器32 mm×1.2 mm，螺距0.8，球管单圈旋转时间0.5 s，层厚5 mm。然后进行PET数据采集，PET发射扫描采用2D采集，2 min/床位。PET图像重建采用tureX plus飞行时间（ultra HD-PET）的三维重建算法，经过2次迭代和21个子集，并进行滤波，生成PET图像，图像衰减校正采用CT扫描数据。

1.3 勾画感兴趣容积（volume of interest，VOI）

所有图像均于Syngo.via（SIEMENS Healthcare）工作站进行分析，由2名有经验的PET/CT诊断医师共同阅片。每个患者的PET/CT图像均放置3个VOI，即肝脏、脾脏和纵隔血池。肝脏、脾脏的VOI定义为一置于肝右叶的直径为3 cm的自动勾画球体，避开可见的大血管；纵隔血池VOI定义为降主动脉一直径1 cm、高2 cm的自动勾画圆柱体，避开血管壁。记录每个VOI的标准摄取值（standard uptake value，SUV）和瘦体标准化摄取值（standard uptake value normalized to lean body mass，SUL）的最大值和平均值，以及肝平均CT值。脂肪肝的诊断标准为肝脏CT值≤42 HU，根据肝/脾CT值将脂肪肝分为轻、中及重度脂肪肝。轻度：0.75＜肝/脾CT值≤1.0；中度：0.5＜肝/脾CT值≤0.75；重度：肝/脾CT值≤0.5。

1.4 统计学处理

2 结 果

纳入85例患者，平均年龄（42.5±14.7）岁，共进行170次PET/CT扫描，包括38例NK/T细胞淋巴瘤，18例弥漫大B细胞淋巴瘤，10例滤泡性淋巴瘤，7例霍奇金淋巴瘤及其他类型。大多数患者（66例）处于化疗早、中期。

将BMI、肝脏及纵隔血池FDG摄取（包括SUVmean、SULmean）进行配对t检验，结果详见表1。

表1 非脂肪肝组与脂肪肝组BMI、肝脏及纵隔代谢指标的比较

两组之间B M I差异无统计学意义（22.6±3.9、22.6±3.9，P=0.828）；PET1（SUVmean为1.98±0.51，SULmean为1.54±0.34）的肝脏FDG摄取比PET0（SUVmean为2.21±0.43，SULmean为1.74±0.34）减低，差异有统计学意义（P均＜0.001）。典型患者如图1所示。

两组纵隔血池FDG摄取差异无统计学意义（SUVmean：1.43±0.33、1.41±0.33，P=0.682；SULmean：1.11±0.23、1.11±0.25，P=0.939）。

图1 NK/T细胞淋巴瘤患者，女性，25岁

85例患者中，轻、中及重度脂肪肝分别为41例（48.2%）、29例（34.1%）和15例（17.6%）。对3组的肝FDG摄取进行单因素方差分析，3组的SUVmean分别为2.15±0.46、1.88±0.59、1.68±0.31（P=0.004），SULmean分别为1.65±0.30、1.47±0.39、1.35±0.22（P=0.005）。从PET0到PET1，肝脏FDG摄取减低的平均差值按轻度脂肪肝（SUVmean为0.08±0.49，SULmean为0.10±0.37）、中度脂肪肝（SUVmean为0.31±0.70，SULmean为0.27±0.54）、重度脂肪肝（SUVmean为0.50±0.33，SULmean为0.39±0.22）依次递增（P值均为0.003）。两两比较，发现重度组比轻度组下降幅度更大，差异有统计学意义（P=0.002），而轻度与中度、中度与重度组比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。3组脂肪肝纵隔血池FDG摄取的差异无统计学意义（P均＞0.05）。

3 讨 论

对于脂肪肝是否影响肝脏FDG摄取已有不少研究，但尚无定论[7-12］。Abikhzer等[8］通过前瞻性病例-对照研究，分析37例患者肝脏FDG摄取与脂肪肝的关系，认为脂肪肝比正常肝脏的FDG摄取减低。Keramida等[9］回顾性分析304例患者，发现脂肪肝的肝脏FDG摄取较正常肝脏升高，推断可能与炎性反应相关。Liu等[11］探讨了人群中血脂、BMI及脂肪肝对肝脏代谢的综合影响，结果显示肝脏代谢受多种因素的影响，且轻、中度脂肪肝引起肝脏FDG摄取增高，而重度脂肪肝引起肝脏FDG摄取减低。Abele等[7］回顾性分析119例非脂肪肝患者和23例脂肪肝患者，发现脂肪肝的肝脏SUV与正常肝脏相比差异无统计学意义。争议为何长期存在，笔者认为这得从脂肪肝疾病进展过程进行分析。

根据脂肪肝的疾病发生、发展过程，可以将其分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化。发生单纯性脂肪肝时，由于肝细胞内脂类物质堆积，肝细胞肿大，稀释了肝内FDG摄取，或者由于脂类物质堆积的肝细胞摄取功能减低，导致肝脏SUV减低；进展为脂肪性肝炎时，炎性反应细胞的浸润导致肝脏SUV升高；而脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化同时伴有脂类物质堆积、炎性反应细胞浸润，甚至肝细胞坏死，3者所占比例不同，导致的肝脏SUV变化也可能不同。

既往各项研究的研究对象差异大，有健康体检肥胖患者、接受不同治疗后的恶性肿瘤患者等。因此，虽然都是脂肪肝，但脂肪肝病因不同、所处阶段不一致，可能引起不同的代谢变化。

本研究均为与淋巴瘤化疗相关的脂肪肝，本质上属于药物性脂肪肝，而药物性脂肪肝是一类一过性可逆性疾病[13］。研究表明，绝大多数药物性脂肪肝为单纯性脂肪肝，很少出现脂肪性肝炎[14］。本研究中的淋巴瘤化疗相关性脂肪肝也绝大多数为单纯性脂肪肝，肝脏FDG摄取减低，而重度脂肪肝中脂肪细胞堆积较轻、中度脂肪肝严重，肝脏FDG摄取减低也更明显。

本研究结果与既往研究有所不同，主要在于本研究主要针对淋巴瘤化疗相关性脂肪肝进行探讨，且采用自身对照方法（既往研究未采用过）。由于肝脏代谢容易受各种因素的影响，笔者认为自身对照能减少部分个体生理状态造成的潜在影响。

Salomon等[12］的研究证实，与脂肪肝密切相关的BMI与肝脏FDG摄取呈现相关性，Lin等[10］的研究也得出了相应结论。本研究的研究对象均为化疗相关性脂肪肝，肥胖并非引起该类型脂肪肝的因素，故BMI在化疗前后差异无统计学意义，而普通人群所患脂肪肝更多是由于肥胖、糖尿病及高血脂等导致的长期慢性改变。另外，为减少BMI可能造成的影响，本研究还纳入了SUL，发现与SUV变化一致。欧洲核医学协会（European Association of Nuclear Medicine，EANM）最新制定的18F-FDG PET/CT肿瘤显像规范化应用指南中，推荐使用SUL作为FDG PET/CT显像的定量指标[15］。

迄今为止，针对淋巴瘤人群的脂肪肝与肝脏FDG代谢关系的研究仍很少。由于肝脏代谢是Lugano标准中多维尔评分5分法的重要参考脏器，而多维尔评分是淋巴瘤疗效评价标准，所以明确淋巴瘤患者脂肪肝对肝脏代谢的影响十分重要。最近，Salomon等[12］评估了227例淋巴瘤患者358次PET/CT检查中脂肪肝对肝脏FDG摄取的影响及其对多维尔评分的影响，发现理论上肝脂肪变性确实是影响肝脏代谢的因素，与非脂肪肝组相比，脂肪肝组的肝脏SULmax降低近30%。因此，在临床工作中，对于病灶与肝脏背景代谢差值＜30%的多维尔评分4分的患者，需结合更多的临床资料进行综合评估。但该研究中非脂肪肝组（200/227）与脂肪肝组（27/227）患者数量相差悬殊，可能导致结果偏倚。本研究证实淋巴瘤化疗相关性脂肪肝的肝脏FDG摄取减低，但其是否引起多维尔评分的变化尚需进一步研究。

本研究通过自身对照方法，发现淋巴瘤化疗相关性脂肪肝的肝脏FDG摄取比化疗前正常肝脏减低，但纵隔血池代谢未受影响，且重度脂肪肝组的肝脏FDG摄取减低程度较轻度脂肪肝组明显。提示在临床工作中对淋巴瘤进行疗效评估特别是对多维尔评分为3分和4分的患者进行判定时，要注意化疗相关性脂肪肝引起肝脏FDG摄取减低带来的影响，尤其是出现重度脂肪肝时。

本研究存在以下不足：首先纳入的脂肪肝患者均无病理学检查结果，无法明确其脂肪肝所处阶段；其次为回顾性分析，容易受到一些不可控因素的影响。针对以上不足，可进一步建立动物模型或进行前瞻性研究，深入探讨淋巴瘤患者脂肪肝组织的FDG代谢分布变化及其对多维尔评分的影响，以期为临床提供更可靠确切的疗效评估。