超声造影在细针抽吸活检不能明确诊断的甲状腺结节中的应用

周 洁，杨德斌，姚晓华，王迎春

上海健康医学院附属嘉定区中心医院超声科，上海 201800

近年来，随着超声检查在甲状腺结节诊断中的普及，恶性结节的检出率明显增加[1-2］。超声引导下细针抽吸活检（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）被认为是诊断甲状腺结节良恶性的“准金标准”[3-4］，然而，仍有一定的局限性[5］。超声造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）是甲状腺的另一项无创诊断技术[6-7］，但目前CEUS用于FNAB不能明确诊断的甲状腺结节研究仍然较少。因此，本研究回顾性分析FNAB不能明确诊断的甲状腺结节的CEUS资料，旨在为临床术前准确判断甲状腺结节的良恶性提供新方法。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取2016年1月—2018年12月于上海健康医院附属嘉定区中心医院就诊，超声检查怀疑恶性且经FNAB无法明确诊断的患者56例，其中男性20例，女性36例，年龄23～69岁，平均年龄（47.43±12.22）岁。细胞学检查结果根据Bethesda分类标准分为6类：将Bethesda Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ类定义为细胞学无法明确诊断；将Bethesda Ⅵ类定义为细胞学恶性诊断标准；Bethesda Ⅱ类为细胞学良性诊断标准[8］。共发现62个结节。所有患者均进行CEUS检查，最后经手术后病理学检查明确诊断。

1.2 仪器和方法

采用TOSHIBA Aplio 400超声成像仪，PLT-1005BT线阵探头，频率为5～10 MHz。CEUS检查：造影剂选用SonoVue，将预先配好的造影剂混合液经肘正中静脉团注1.5 mL/次，然后用5 mL的0.9% NaCl溶液冲管。同时启动计时键，嘱患者平静呼吸，实时动态观察结节的CEUS增强模式。观察时间1 min，动态存储图像，记录结节内造影剂灌注的过程。对于多发病灶，15 min后再次用同样方法行CEUS检查。分析病灶增强模式，以不均匀低增强作为甲状腺癌的CEUS特征，将等增强、高增强、环状增强及无增强作为甲状腺良性结节的CEUS特征[9］。根据甲状腺结节大小和形状，逐帧手动调整感兴趣区（region of interest，ROI），并勾勒周围甲状腺组织作为参考区，应用时间-强度曲线（time-intensity curve，TIC）获得结节和周围组织造影参数，包括峰值强度（peak intensity，PI）、达峰时间（time to peak，TTP）及曲线下面积（area under curve，AUC），并计算△PI、△TTP及△AUC（△PI、△TTP及△AUC为结节与周围甲状腺组织PI、TTP及AUC的差值）。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。其中计量资料以s表示，组间比较采用t检验，分类变量以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。利用MedCalc绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价造影模式及不同造影参数诊断甲状腺结节的价值，AUC比较采用Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病理学检查结果

FNAB不能明确诊断的结节共62个（表1），经手术后病理学检查证实良性结节32个、恶性结节30个，恶性率48.39%。具体细胞学分型为：①BethesdaⅠ类，乳头状癌4个、结节性甲状腺肿伴纤维化钙化5个、滤泡性腺瘤1个；② Bethesda Ⅲ类，乳头状癌5个、结节性甲状腺肿15个、慢性弥漫性淋巴细胞性甲状腺炎7个；③ Bethesda Ⅳ类，甲状腺滤泡性癌2个、滤泡性腺瘤2个；④Bethesda Ⅴ类，乳头状癌19个（图1B～C）、结节性甲状腺肿2个。

表1 FNAB不能明确诊断的患者病理学结果（n）

2.2 CEUS诊断效能

FNAB不能明确诊断的结节中，不均匀性低增强34个，确诊甲状腺癌25个（图1D）；环状增强、等增强及高增强共28个，无增强0个，确诊甲状腺癌5个（表2）。CEUS增强模式诊断甲状腺癌的AUC为0.776（95% CI：0.652～0.872，Z=5.191，P＜0.000 1），差异有统计学意义。其灵敏度83.33%，特异度71.88%，准确率77.42%（图2）。

TIC定量分析显示，甲状腺良恶性结节TTP差异无统计学意义（P＞0.05），甲状腺恶性结节的△TTP、PI均低于良性结节（P ＜0.05），AUC、△PI及△AUC均显著低于良性结节（P ＜0.000 1，表2，图1E～F）。TTP、PI、AUC诊断甲状腺癌的AUC分别为0.543（95%CI：0.411～0.670，Z=0.566，P=0.571 2）、0.574（95% CI：0.442～0.699，Z=0.954，P=0.339 9）、0.601（95% CI：0.469～0.723，Z=1.329，P=0.184 0），差异均无统计学意义；△TTP、△PI及△AUC诊断甲状腺癌的AUC分别为0.651（95% CI：0.519～0.767，Z=2.111，P=0.034 8）、0.863（95% CI：0.751～0.937，Z=7.907，P＜0.000 1）及0.799（95% CI：0.768～0.890，Z=5.284，P＜0.000 1），差异均有统计学意义。以△PI诊断甲状腺癌的AUC最大，最佳诊断截点≤-0.8 db，灵敏度为83.33%、特异度为78.12%，准确率为80.62%，诊断效能优于增强方式（Z=2.306，P=0.021 1）、△TTP（Z=3.252，P=0.001 1），差异有统计学意义，但与△AUC差异无统计学意义（Z=1.328，P=0.184 2，图2）。

表2 FNAB不能明确诊断的患者CEUS结果

图2 CEUS诊断甲状腺结节的ROC曲线

3 讨 论

常规超声检查是应用最广泛、临床依赖程度最高的诊断甲状腺结节的影像学方法，主要依据形态、边界、低回声、纵横径、声晕及微钙化等征象评估结节的良恶性[10］，但良恶性结节超声表现复杂多样，具有一定的交叉、重叠性[11］。为获得更精确的病理学诊断以指导治疗，国内外多项指南及专家共识推荐对可疑恶性结节行FNAB[1，12］。FNAB是公认的一种安全的诊断甲状腺结节良恶性的方法，对结节危险分层和治疗方案的制订有重大意义。然而，FNAB的主要缺点是取材不满意及细胞学不确定的诊断结果[8，13］，有报道其给出的不确定性诊断结果中最终确诊为恶性结节者高达52.3%[8］，本研究也得到类似结果，恶性率为48.39%。因此，对于不能明确诊断的结节如何管理，选择第2次FNAB还是诊断性手术？有文献报道，大约50%的结节经第2次FNAB仍无法明确诊断[14］，而采取诊断性手术，无疑会造成患者的心理及经济负担。因此，应寻求一种无创检查手段，以减少不必要的手术。

CEUS是一种血池成像技术，可以实时动态地观察甲状腺结节的灌注过程，近年来用于鉴别甲状腺结节良恶性，但鉴别诊断价值存在不少争议[6，11］，目前还没有国际公认的参考标准。因此，本研究比较了FNAB不能明确诊断的甲状腺结节的灌注模式和定量参数，以寻找最佳诊断方式。首先，定性分析结节灌注模式，发现良恶性结节灌注模式存在差异，以不均匀性低增强诊断甲状腺癌的灵敏度达83.33%，与多数研究结果一致[6,15-16］，但特异度和准确率不高。定量参数显示，良恶性结节间的TTP无差异，与谷芬等[7］研究结果相似。PI、AUC虽存在差异，但ROC曲线分析显示无意义，可能是因为个体差异或甲状腺自身病变引起腺体血流改变造成。为进一步减少个体差异等因素的影响，本研究比较了病灶与周围组织之间各参数差值。结果显示，恶性结节△PI及△AUC均低于良性结节，而△TTP高于良性结节。为了进一步明确其临床价值，ROC曲线分析显示△PI、△TTP及△AUC均可作为甲状腺癌的评价指标，以△PI诊断效能最佳，AUC达0.863，且优于定性分析结果。分析原因，认为良性结节血供成熟，△PI多表现为正值或较小的负值，较小的负值灌注模式表现为低灌注，从而影响灌注模式的诊断效能。恶性结节内部血管网络易被破坏，造成局部坏死，△PI则多表现为较大的负值，因此笔者认为，结节△PI表现为较大的负值。且FNAB结果为Bethesda Ⅴ，应积极手术治疗。然而，部分出血后皱缩结节因纤维化、钙化也表现为较大的负值，对于此类结节，需重视对患者既往资料的综合分析。

本研究有一些局限性。① 仅为回顾性分析，结果需要通过对非手术人群的前瞻性研究来证实；② 患者选择仅为FNAB不能明确诊断者，选择偏差不可避免；③ 未针对结节大小与增强特征及造影参数进行细致探讨；④ 样本量不够大，需要扩大样本量进行验证。

综上所述，本研究证明CEUS可为FNAB不能明确诊断的甲状腺结节提供额外的评价标准，定量分析△PI具有更高的诊断效能。因此，CEUS可作为FNAB不能明确诊断的甲状腺结节的术前评估重要手段。