血清VEGF、FABP4在妊娠期糖尿病早期肾损害诊断中的价值

郑彦强 王俊芳 王爱华

河北省邯郸市妇幼保健院（056001）

妊娠期糖尿病（GDM）可导致妊娠期高血压等并发症［1］，肾脏是GDM早期受累器官之一。血管内皮生长因子（VEGF）是一种促进血管内皮生长、增加血管通透性、维持血管功能的糖蛋白，对肾脏发育有重要作用［2］，并且参与肾脏缺血灌注损伤后再生修复［3］。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白 （FABP4）是FABPs家族成员，是成熟脂肪细胞胞质的重要蛋白，参与细胞内脂质的代谢，与血管内皮功能呈负相关［4］，在糖尿病血管损伤中有重要作用［5］。然而国内外有关VEGF、FABP4在GDM早期肾损害的相关研究较少。鉴于此，本研究探讨VEGF、FABP4在GDM早期肾损害的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院产前检查孕中期（24～28周）孕妇。诊断标准：参照美国糖尿病学会标准［6］或妊娠中期糖筛 查 （50g）FPG≥7.8mmol／L，OGTT1h≥10.0mmol／L 或 OGTT2h≥8.6mmol／L 或 OGTT3h≥7.8mmol／L。排除妊娠期高血压、心脏病等其他妊娠合并症、不配合本研究者。依据尿白蛋白排泄率（UAER）将GDM患者分为正常白蛋白尿组（UAER＜20μg／min），微量白蛋白尿组（UAE20-200μg／min），大量白蛋白尿组（UAER＞200μg／min）。并选择同期正常孕妇为对照组。

1.2 方法

所有受试者均于清晨采集空腹静脉血离心取上层液，-20℃冰箱保存待检；同时留取单次晨尿离心收集上清液待检。酶联免疫吸附试验检测血清VEGF、FABP4水平（试剂盒购自美国R＆D公司，操作流程按说明书）。

1.3 统计学分析

SPSS22.0进行数据分析，血清检测值以（珚x±s）表示，采用ONE－WAY ANOVA分析，组间两两对比采用LSD-t检验；阳性检出率采用%表示，组间对比采用卡方检验；绘制ROC曲线，计算各检测值AUC；检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

观察组和对照组基线资料比较无差异（P＞0.05），见表1。观察组63例中，正常蛋白尿组16例（年龄25.5±7.1岁）、微量蛋白尿组23例（年龄29.0±8.4岁）、大量蛋白尿组24例（年龄32.2±10.3岁）。

表1 两组基线资料比较（珚x±s）

2.2 各组血清 VEGF、FABP4对比

VEGF、FABP4在各组间存在差异（P＜0.05），血清VEGF、FABP4水平大量蛋白尿组＞量蛋白尿组＞正常蛋白尿组（P＜0.05），但正常蛋白尿组与对照组无差异（P＞0.05），见表2。

表2 各组检测水平比较（珚x±s，ng／L）

2.3 血清VEGF、FABP4在各组检出率

VEGF、FABP4在大量蛋白尿组的阳性检出率均高于正常蛋白尿组（P＜0.05），但与微量蛋白尿组无差异（P＞0.05），见表3。

表3 各蛋白尿组血清指标检出比较［例（%）］

2.4 血清VEGF、FABP4对GDM早期肾损伤检测效能

以UAER＞20ug／min为诊断GDM早期肾损伤的金标准，ROC分析VEGF、FABP4及联合诊断GDM早期肾损伤的曲线下面积AUC分别为：0.617（95%CI：0.729～0.931）、0.729（95%CI：0.617～0.872）、0.894（95%CI：0.829～0.941），见表4、图1。

表4 不同检测指标诊断GDM早期肾损伤的效能分析（%）

图1 各检测指标诊断GDM早期肾损伤的ROC图

3 讨论

妊娠中晚期循环血容量明显增加，肾脏长期处于高灌注和滤过状态导致肾脏负荷增加，表现为肾小球滤过率增高，肾毛细血管通透性增加，而高血糖水平更加重肾脏血管内皮细胞功能受损，进一步加重肾脏负担，最终引起器质性损害，影响肾功能，引起尿蛋白排泄量增加［7］。GDM患者早期即可出现一定程度的肾损伤，临床诊断肾功能的常用指标为血清尿素、肌酐，但由于受个体体质差异、饮食、年龄、性别、体质量、稀释效应、药物、代谢水平等因素干扰，检测结果存在一定的误差，当检测出血清尿素与肌酐异常时，肾功能已经处于不可逆转时期。因此寻找早期肾损伤的诊断指标意义重大，对降低GDM围产期孕产妇、胎儿死亡率有重要作用。

VEGF是一种高度选择性、调控血管内皮细胞的二聚体糖蛋白，又称血管通透性因子，在肾小球足细胞高度表达，通过旁分泌形式作用到内皮细胞受体，二者相互作用共同维持肾小球基底膜的完整性［8］。同时集合管上皮细胞、皮髓质肾小管周毛细血管内皮细胞表达VEGF，促使了肾小管周毛细血管的发生。VEGF在肾脏胚胎发育、维持肾小球滤过、小管重吸收功能、肾脏血管修复和再生方面均发挥重要作用。动物实验发现，大鼠肾脏缺血再灌注损伤模型中VEGF的mRNA在再灌注后2?～24h后与正常组相比增加了2～3倍，且重新分布于小管上皮基底膜中［9］。伍少莹［10］等研究显示，与正常孕妇相比，GDM外周血清VEGF水平显著增高，可能的机制为高血糖促进了VEGF因子数量增加，胎盘血管生成增多，血管通透性增加，为胎儿生长发育提供条件。本研究显示，GDM孕妇正常蛋白尿组与正常孕妇血清VEGF无统计学差异，而在微量蛋白尿组血清VEGF即开始出现明显上调，大量蛋白尿组VEGF的水平继续增加，高水平VEGF可能与其在肾缺血再灌注损伤参与修复血管，促进再生有关［11］。VEGF在大量蛋白尿组的阳性检出率也明显高于GDM正常蛋白尿组，VEGF诊断GDM早期肾损害的AUC为0.617，提示外周血清VEGF水平可有效反映GDM肾脏损害程度，对GDM早期肾损害有较高的诊断价值。

FABP4参与细胞内脂质的代谢，调节脂肪酸的氧化供能及磷脂、甘油三脂的代谢，在组织受损时可快速释放入血和尿［12］。胰岛素抵抗和2型糖尿病会出现循环FABP4增加，脂质代谢失调［13］，动物研究［14］发现 ，1型糖尿病大鼠血清FABP4明显增高，并直接损伤血管内皮细胞，损伤的内皮细胞更刺激FABP4浓度增加，两者相互作用进一步加重糖尿病血管并发症。李航［15］等研究显示，1型糖尿病小鼠肾组织在损伤第4周可出现明显的氧化应激反应和高浓度FABP4，FABP4通过使细胞外信号调节激酶（MAPK-ERK）和 NF?κΒ等激活和表达增加，损伤糖尿病血管。本研究显示，GDM孕妇正常蛋白尿组与正常孕妇血清FABP4无统计学差异，而在微量蛋白尿组血清FABP4即开始出现明显上调，大量蛋白尿组FABP4的水平继续增加，提示外周血清FABP4水平可有效反映GDM肾脏损害程度。FABP4在大量蛋白尿组的阳性检出率也明显高于GDM正常蛋白尿组；诊断GDM早期肾损害的AUC为0.729。二者联合诊断AUC为0.894，提示外周血清FABP4水平可有效反映GDM肾脏损害程度，且VEGF联合FABP4诊断对GDM早期肾损害有较高的诊断价值。

综上，VEGF、FABP4在GDM早期肾脏损害时可出现高度表达，联合诊断对GDM早期肾损害诊断价值较高，值得临床探索应用。