妊娠期高血压疾病与血清SOCS-3、IL－18水平及Th1／Th2相关性分析

张云霞

青海省西宁市第一人民医院（810000）

妊娠期高血压疾病（HDCP）是妊娠期期间出现的累及多个系统严重疾病，发病率5%～12%［1］，是导致围产期产妇和围生儿患病和死亡的主要病因之一［2］。HDCP病因尚不清楚，目前免疫学因素备受关注，细胞因子信号转导负调控因子-3（SOCS－3）、白细胞介素-18（IL－18）、Th1／Th2是参与调节母胎免疫的关键因素［3－5］。本研究对 HDVP患者血清SOCS－3、IL－18、Th1／Th2水平进行分析，探讨其与HDCP的相关性，为临床诊治提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

获得本院伦理会批准和患者知情同意下，收集2016年2月—2017年12月本院妇产科诊治的HDCP患者81例为观察组资料，所有患者诊断均符合参考文献［6］HDCP诊断标准。排除多胎妊娠，既往高血压病史，合并其他妊娠期疾病（妊娠期糖尿病等），肝肾功能不全，心血管疾病，免疫性疾病等。依据参考文献［6］HDCP分类标准 将入组患者分为妊娠高血压组23例、轻度子痫前期组26例、重度子痫前期组32例。纳入同期孕周、年龄、体质量与本研究组相匹配的于本院门诊产检正常孕妇52例为对照组。

1.2 标本采集和检测方法

①ELISA法检测SOCS－3、IL－18：试剂盒购自上海彩佑实业有限公司，操作按说明书。②Th1／Th2检测：采集静脉血2ml注入EDTA抗凝试管，充分混匀。离心管加入Ficoll－Hypaque淋巴细胞分离液（加拿大 Cedarlane公司生产，1.075－1.090）密度梯度离心，分离出淋巴细胞，清洗后加入含10ml小牛血清（上海哈灵生物科技有限公司）的RPMI－1640液（上海经科化学科技有限公司）100ml，滴入0.05g／L刀豆球蛋白（上海容创生物技术有限公司），置入37℃、75%CO2孵育箱48h。取收获细胞，加入抗体、打孔剂，流式细胞仪测定，计数10000个CD4＋淋巴细胞中分泌INF?γ、IL－2的Th1细胞，分泌IL－4、IL－10的Th2细胞的百分比。

1.3 统计学分析

采用SPSS22.0进行数据分析，数据以珚x±s表示，采用F检验，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以%表示，比较采用χ2检验。相关性采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本情况

两组基线资料对比无差异（P＞0.05），见表1。

表1 两组对象基本情况比较（珚x±s）

2.2 各组孕妇各因子检测水平对比

SOCS－3在观察组水平低于对照组，且随着HDCP程度加重逐渐降低，组间两两对比差异均具有统计学意义（P＜0.05）；IL－18、Th1／Th2水平观察组高于对照组，且随着HDCP程度加重逐渐增高，组间两两对比差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 各组间不同因子指标检测水平比较（珚x±s）

2.3 HDCP组各因子水平与不良妊娠结局关系

统计观察组孕产妇妊娠结局，出现胎儿宫内窘迫综合征、新生儿窒息、新生儿死亡、胎儿生长发育迟缓等妊娠不良结局39例，正常妊娠结局42例，不良妊娠结局组SOCS-3水平低于正常妊娠结局组，IL－18、Th1／Th2高于正常妊娠结局组（均 P＜0.001），见表3。

表3 观察组各因子水平与妊娠结局比较（珚x±s）

2.4 SOCS－3与IL－18、Th1／Th2的相关性

Pearson 相关分析显示，SOCS－3与IL－18、Th1／Th2均呈负相关（r＝0.423，-0.491，P＜0.05），IL－18与Th1／Th2呈正相关（r＝0.473，P＜0.05）；在妊娠高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组SOCS－3均与IL－18、Th1／Th2呈中至高度负相关（P＜0.05），在对照组SOCS－3与IL－18、Th1／Th2无关（P＞0.05）。见表4。

表4 各组SOCS－3与各因子间相关性分析

3 讨论

HDCP的发病机制不十分明确，现代研究认为免疫因素、妊娠滋养细胞层缺血及血管内皮损伤是HDCP发生的主要环节［7－8］。HDCP可累及多系统受损，临床以高血压和蛋白尿、肢体水肿为主，若不积极控制可发展为子痫，严重威胁孕妇和胎儿生命安全。正常妊娠维持有赖于母体-胎儿间免疫平衡，当免疫平衡造受破坏而失衡，可能导致发生免疫排斥反应而发生HDCP。免疫因素在HDCP发病机制的作用越来越受到学者的关注。

SOCS－3是一类新型免疫分子，表达于多种细胞，通过抑制JAK激酶活性阻断酪氨酸激酶-转录因子信号通路（JAK－STAT）、与细胞因子受体结合阻断STAT活性、增加蛋白酶体的活性加速JAKSTAT途径信号蛋白的水解3种途径影响白细胞介素、肿瘤坏死因子等多种细胞因子信号转导，调控T细胞分化和免疫，参与机体免疫应答反应［9－11］。本研究结果显示，SOCS－3与HDCP的发生有密切关系，在HDCP患者中SOCS－3水平明显低于正常孕妇，且随着HDCP病情的加重水平逐渐降低，提示SOCS－3是HDCP发生和进展的有效标志物。同时本研究显示，SOCS－3与不良妊娠结局也有密切关系，不良妊娠结局孕妇SOCS－3水平低于正常妊娠结局组，提示SOCS－3可用于预测HDCP妊娠结局，其水平越低不良结局发生的可能性越大。

IL－18是人体重要的炎性细胞因子之一，促进IL－6、IL－8、MCP－1表达［12］。同时可以诱导血管内皮产生 TNF?α、IL－1b、Fas配体、M1P－lα及黏附分子等生物活性物质，损坏血管内皮细胞。刘群香［4］等研究发现，HDCP孕妇IL－18水平高于正常孕妇，在HDCP不同分组中，重度子痫前期组孕妇IL－18水平最高，且IL－18与胎盘生长因子呈高度正相关。这一结果提示HDCP孕妇存在炎性细胞因子，其水平可用来反映病情程度，也提示IL－18可能通过胎盘生长因子参与HDCP的进展。本研究结果也显示，IL－18随着HDCP病情进展水平逐渐增高，提示IL-18可用于监测HDCP病情进展，为临床治疗提供指导。IL－18与HDCP孕妇不良妊娠结局存在显著相关性，IL－18水平越高的HDCP孕妇不良妊娠结局风险越大；与SOCS－3呈负相关，但在正常孕妇组中IL－18与妊娠结局无关，再次证明了IL－18与HDCP的相关性。

Th1／Th2免疫调节维持着妊娠免疫系统的平衡状态，正常妊娠免疫以Th2型免疫反应为主，HDCP孕妇以Th1免疫反应为主，Th2免疫减弱［13］。在HDCP早期Th1细胞因子表达即出现明显上调，对滋养细胞生长和内皮细胞功能产生一定的影响［14］。Th1免疫增强和Th2免疫减弱与HDCP发病有关［15］。Th1／Th2免疫失衡导致HDCP的机制可能是：Th1细胞因子的表达上调激活母体NK细胞［16］，同时激发免疫排斥反应，使血管内皮细胞损伤程度加重，进而引起HDCP。本研究结果显示，Th1／Th2在 HDCP孕妇中出现上调，且随着HDCP病情的加重Th1／Th2逐渐增高，不良妊娠结局组Th1／Th高于正常妊娠结局组。提示Th1／Th2的失调与HDCP不良妊娠结局存在相关性，Th1／Th2失调越重，HDCP患者发生不良妊娠结局的概率越大，其水平与SOCS－3存在高度负相关。

综上，本研究认为，HDCP患者SOCS－3、IL－18、Th1／Th2明显有别于正常孕妇，SOCS－3、IL－18、Th1／Th2与HDCP发生、发展、妊娠结局均存在一定相关性，提示临床可用于监测HDCP孕妇的病情并预测预后。