甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶治疗对甲状腺功能亢进患者体质量、脂联素及血糖水平的影响

刘海蔚，陈道雄，陈开宁，全会标，张华川，莫泽纬，刘欢欢

甲状腺功能亢进症(甲亢)是一种甲状腺激素产生过多，从而导致的代谢亢进以及消化、循环、神经等多个系统兴奋的临床综合征[1]。临床主要表现为心悸、失眠、易怒、心烦、易饥、多食、消瘦、多汗、怕热、腹泻、女性月经稀少等，同时伴有不同程度的重症肌无力、周期性麻痹[2]。调查显示，甲亢多见于女性，可发生于任何年龄段，20～40岁是高发期，占所有甲状腺疾病的40%左右[3]。甲状腺激素是一种可以稳定能量以及物质代谢的物质，主要表现为糖、蛋白质以及脂肪合成分解调节，甲状腺功能亢进会促使体内糖以及脂肪类物质发生代谢性异常，从而引起相关血清生化指标的改变[4]。在甲亢患者治疗过程中体质量变化是重要的特证之一，患病时会出现体质量下降，经过治疗病情好转以后体质量会呈现一定程度的增加，也有可能出现过度增加引起肥胖，影响治疗效果，故对于甲亢患者治疗前后体质量变化的研究具有一定的临床意义[5]。脂联素(APN)是一种典型脂肪细胞因子，其水平变化受到多种因素的影响，目前国内外对于甲亢患者治疗前后APN水平变化方面的研究报道相对较少。国外相关研究显示，甲亢患者血清APN水平变化与胰岛素抵抗、脂肪、甲状腺激素以及糖代谢之间的具有较为密切的关系[6]。现分析甲亢患者APN水平与血糖、血脂的相关性，为甲亢患者的临床诊治提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年1月—2017年1月海南省人民医院内分泌科门诊治疗甲亢患者60例作为研究对象(甲亢组)，其中男27例，女33例，年龄20～65(46.89±5.32)岁。选择同期来我院健康体检的34例健康人作为健康对照组,男15例,女19例,年龄21～65 (46.35±5.19)岁。所有患者均无肾脏、肝脏疾病，无家族性糖尿病史、高血压、高脂血症者，近1个月未服用对肾脏、肝脏以及糖脂代谢有影响的药物。2组入选者的性别、年龄比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，且入选者以及家属知情同意并积极配合本次研究，均签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)诊断标准： 参考《中国甲状腺疾病诊治指南》中关于甲亢的诊断标准[7]：①具有甲亢的体征和症状；②血清甲状腺浓度升高，促甲状腺素(TSH)水平降低；③经B型超声或者触诊证实甲状腺弥漫性肿大；④眼球突出或者其他相关浸润性眼征；⑤甲状腺TSH受体抗体阳性；⑥胫前黏液性水肿。①～③必须满足，其余条件用于辅助诊断。(2)纳入标准：①符合上述甲亢诊断标准者；②基础代谢率>正常值的20%；③游离甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸>正常值的1倍。(3)排除标准：①合并有严重的心肝肾功能障碍者；②伴有甲状腺病理改变或者其他相关激素紊乱者；③合并有高血压、糖尿病以及其他器官器质性疾病者；④合并有自身免疫系统疾病者；⑤合并有间歇性精神分裂症者；⑥依从性差，中途退出者。

1.3 治疗方法 患者均口服甲硫咪唑片(北京市燕京药业有限公司生产)和丙硫氧嘧啶(上海朝晖药业有限公司)，初始剂量分别为30～45 mg/d和300～450 mg/d，根据病情酌情加减，治疗1个月，并随访6个月。

1.4 观察指标与方法 于患者治疗前和治疗6个月后抽取清晨空腹肘静脉血5 ml，离心取得血清，冰箱-75℃保存待测。(1)甲状腺素测定[8]：采用智能放免γ计数仪，通过竞争性放射免疫分析法测定三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)，TSH采用液相非平衡顺序竞争放射免疫分析法测定，试剂盒选用三碘甲状腺原氨酸以及人血清促甲状腺素放射分析药盒(潍坊三维生物工程集团有限公司)。(2)血糖检测：采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)，严格按照试剂盒(上海申能德赛诊断技术有限公司)说明书进行操作。(3)血清脂联素水平测定[9]：以GC-12100γ放射免疫计数器(科大创新股份有限公司)采用ADPN放射免疫试剂盒(天津市天硕生物制品有限公司)测定血清APN水平。(4)血脂：过氧化物酶法测定血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)。(5)体质量：入院时，询问患者1个月前体质量情况并记录，随访期间记录患者体质量变化。

2 结 果

2.1 甲状腺激素水平变化 与治疗前比较，治疗后甲亢患者血清TSH水平升高，血清FT3和FT4水平降低(P<0.01)。与健康对照组比较，甲亢患者治疗后甲状腺激素水平无明显变化(P>0.05)，见表1。

表1 健康对照组及甲亢组治疗前后甲状腺激素水平变化

2.2 体质量及血糖代谢水平变化 与治疗前比较，治疗后甲亢患者体质量增加，血清 FPG以及2 h PG水平降低(P<0.01)；健康对照组和甲亢患者治疗后体质量及血糖代谢水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。治疗2～4个月后，54例甲亢患者体质量增加至患病前的水平，6例患者体质量超标，体质量变化曲线大概呈现“V”型，变化规律与治疗过程中血清FT4、FT3水平下降趋势相一致，见图1。

2.3 脂联素及血脂水平变化 与治疗前比较，甲亢患者治疗后血清脂联素及TC、LDL-C水平逐渐降低，血清TG、HDL-C水平逐渐升高(P<0.01)。健康对照组和甲亢患者治疗后比较脂联素及血脂水平无明显变化(P>0.05)，见表3。

表2 健康对照组及甲亢组治疗前后体质量及血糖代谢水平变化

图1 不同时间甲亢患者体质量及甲状腺激素变化分析

2.4 相关性分析 甲亢患者血清脂联素与血清FPG、1 h PG水平均呈正相关(r/P=0.374/0.023、0.869/<0.01)，与 TC、HDL-C、LDL-C之间无相关性(r/P=0.158/0.549、0.187/0.352、0.257/0.163)。

3 讨 论

近年，国内外对于甲亢进行了大量的研究，其中其糖脂代谢紊乱之间的相关性被广泛关注。研究显示，有50%～60%的患者会出现自身糖耐量降低的现象，部分患者可能会出现高胰岛素血症以及高血糖症等，严重者甚至可达到糖尿病的标准[10]。甲状腺激素在人体内最常见的生理作用是有助于人类的智力以及体格发育，然而其对脂质以及糖类的代谢、分解以及合成均有不同程度的影响[11]。本研究显示，甲亢患者的体质量在治疗前后主要呈现为“V”形，这可能主要是由于在患者发病时机体骨、肌肉以及脂肪组织的基础代谢率和合成量减少，久之，使患者的体质量逐渐下降，在经过相应药物治疗后，会一定程度逆转患者的甲状腺功能，减少甲状腺激素的分泌量，从而逐渐降低机体的基础代谢率，部分患者的基础代谢率甚至出现低于患病前的情况[12]。至于治疗后患者体质量增加所引起体内成分的变化，目前临床上的观点不一，一部分认为主要是由于肌肉以及骨组织增加所致，一部分认为是体内脂肪增加引起的，更有甚者认为肌肉先增加，之后脂肪增加所致[13]。

表3 健康对照组及甲亢组治疗前后脂联素及血脂水平变化

由于甲亢患者基本上都伴有一定程度的糖代谢紊乱，发病时体内产生的甲状腺素可以通过多种途径促使血糖含量升高[14]：(1)患者患甲亢时，会一定程度增加机体肝葡萄糖的输出量，高含量的甲状腺激素对肝糖原的输出、葡萄糖的产生具有一定的促进作用，升高血糖。(2)外周组织对于葡萄糖的利用消除量降低，这是由于机体内的游离脂肪酸可以通过脂肪酸-葡萄糖循环影响机体对糖的利用，升高血糖。(3)甲亢患者具有较高的基础代谢率，体内脂肪核蛋白质代谢率升高，糖异生和内生葡萄糖升高，增加血糖含量。(4)还可以通过对糖原合成产生抑制、增加肝糖原分解，升高肝内葡萄糖含量。(5)甲亢患者进食相对较多，FT4可通过刺激肠道增加其对葡萄糖的吸收，FT3可以对小肠刷状绒毛低亲和力转换系统，从而增加小肠上皮对D-葡萄糖的吸收，升高血糖含量。与治疗前比较，治疗后甲亢患者血清TSH水平升高，血清FT3和FT4水平降低，这是因为对于甲亢患者而言，在高水平甲状腺素的作用下，机体对于蛋白质的分解加剧，造成患者肌肉软组织过多消耗，也会增加对体内脂肪的分解，致使患者体质量减轻。再者高水平甲状腺素也会加强腺苷环化酶的功能，从而对儿茶酚胺以及生长素等进行激活诱导，进一步促进脂肪的分解，增加脂蛋白酶的活性，加快血清中TG的消除[15]。APN是一种棕色脂肪细胞T37i细胞和脂肪组织细胞分泌的脂肪细胞因子。与治疗前比较，治疗后甲亢患者体质量增加，血清 FPG以及2 hPG水平逐渐降低，血清脂联素及TC、LDL-C水平逐渐降低，血清HDL-C水平逐渐升高，这可能是由于甲亢患者体内的过氧化物酶体增殖激活γ受体和甲状腺激素受体均为核受体，甲状腺激素可以与过氧化物酶体增殖激活γ受体结合，促进APN的合成分泌，与患者的血糖水平变化呈现相同的趋势[16]。

综上所述，甲亢患者治疗前后的体质量呈现“V”形变化，且治疗后患者的血脂、血糖代谢水平改善明显，血清脂联素水平与血糖代谢水平呈现正相关，具有一定的临床应用价值。

利益冲突：无

作者贡献声明

刘海蔚：设计研究方案，整理分析资料，图表设计，撰写论文；陈开宁、陈道雄、全会标：收集资料，修改论文；莫泽玮：收集整理资料，分析数据，查找参考书籍；张华川、刘欢欢：收集资料