临床药师对一例化疗致Ⅳ度骨髓抑制患者的药学监护与实践

张 乐，王 雨，杜 巍

0 引言

骨髓抑制是化疗方案中最常见的不良反应，表现为白细胞下降、中性粒细胞下降、血小板下降、贫血等，其中以血小板和白细胞、中性粒细胞减少最为常见[1]，严重时可引发出血与致死性感染，限制了化疗的如期进行，患者常因此被迫减少剂量或缩短疗程，甚至终止化疗[2]。本文以笔者参与1例GP方案(吉西他滨、顺铂)化疗致Ⅳ度血小板减少伴白细胞、粒细胞减少、贫血的骨髓抑制病例的治疗与药学监护过程，探讨临床药师如何对该类患者进行药学监护。

1 病例资料

患者，男，47岁，身高158 cm，体重52 kg，体表面积1.480 m2，无高血压、糖尿病等慢性病史，无药物、食物过敏史；无吸烟、饮酒等不良嗜好。2016年9月行右肺上叶切除、纵隔淋巴结清除术。术中分期T2bN1M0，ⅡB，术后病理：右肺上叶腺癌，淋巴结0/19枚。免疫组化：TIF-1(+)，Ki-67(10%)，术后恢复良好。同年11月11日开始行PP方案辅助化疗6个周期，具体为培美曲塞750 mg d1，顺铂50 mg d1，60 mg d2。2018年1月复查肺增强CT示：右肺斑点影，部分融合团块影，提示肿瘤复发，DFS 15个月。同年2月做全景癌症基因检测，样本类型：EDTA抗凝血，血浆、新鲜组织(右肺采样)，基因检测显示：AURKA基因扩增，组织丰度2.3倍；ERBB2，pxS310突变(c.C922T)组织丰度2.6倍。EGFR、ALK、RET、ROS1、MET、KRAS、BRAF未检测到具有临床意义的目标靶点变异。3月19日开始行一线GP方案化疗，具体为：吉西他滨1.4 g+250 ml氯化钠注射液，静脉输液，泵速35滴/min(固定速率每分钟10 mg/m2)，d1，d8；顺铂110 mg+500 ml氯化钠注射液，静脉输液，泵速30滴/min，d1。3月27日患者PLT 92×109/L，WBC 1.91×109/L，NE 1.17×109/L，HGB 121 g/L，PLT进行性减少，最低值17×109/L，故未行第1周期第8天化疗，对症给予患者皮下注射rhTPO注射液和口服维血宁颗粒升血小板，皮下注射重组人粒细胞刺激因子注射液(以下简写rhG-CSF)升粒细胞，4月3日患者复查血常规示血小板、粒细胞恢复正常，患者办理出院。4月25日患者急诊复查血常规示Ⅳ度血小板减少伴白细胞、粒细胞减少，血红蛋白减少，各项指标详见表1，急诊收入院，入院诊断：右肺腺癌术后(Ⅳ期肺转移)、化疗后Ⅳ度骨髓抑制。查体：体温36.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸17次/min，血压128/83 mmHg，神清，无贫血貌，巩膜无黄染，口唇无发绀，双锁骨上浅表淋巴结未触及。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心脏各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹部平坦，中腹部可见约20 cm手术疤痕，愈合良好，质软无压痛，肝胆脾肋缘下未触及，无肌紧张与反跳痛，无移动性浊音，肠鸣音正常。双下肢无水肿，左臂内侧有散在微小出血点，抽血针孔处有瘀斑，患者精神体力可，饮食睡眠可，二便正常，ECOG评分1分。

2 治疗经过

2.1 患者骨髓抑制主要治疗过程 由于患者上周期化疗后发生严重骨髓抑制，本次入院第1天血常规检查示PLT 14×109/L，WBC 2.10×109/L，NE 1.14×109/L，HGB 92 g/L。给予静脉滴注酚磺乙胺预防出血，皮下注射重组人血小板生成素(以下简写为rhTPO)升血小板，第2天因患者复查PLT、NE继续下降，输注滤白单采血小板，加用rhG-CSF升白治疗，皮下注射重组人促红素注射液(以下简写EPO)纠正贫血。第4天复查血常规，患者血小板、粒细胞、白细胞好转，停用酚磺乙胺和rhG-CSF；第5天停用EPO、rhTPO；第6天患者血小板、粒细胞、白细胞基本恢复正常。血常规及凝血功能指标和具体骨髓抑制相关药物治疗方案见表1。

2.2 化疗经过 一线第1周期GP方案化疗：吉西他滨1.4 g+250 ml氯化钠注射液，静脉输液，泵速35滴/min(固定速率每分钟10 mg/m2)，d1，d8，顺铂110 mg+500 ml氯化钠注射液，静脉输液，泵速30滴/min，d1，但因患者第8天骨髓抑制，第8天未用吉西他滨，末次化疗3月19日。4月25日(入院第1天)应行第2周期化疗，但因患者Ⅳ度骨髓抑制，待患者NE≥1.5×109/L，且PLT计数≥100×109/L后再恢复化疗。鉴于患者上周期方案中顺铂实际用量为110 mg，而推荐剂量按体表面积换算后为148 mg，一线一期首次化疗已减量应用，但此患者仍出现严重的血小板减少，将耐受性和生活质量作为患者的优先考虑因素，故本次治疗改为吉西他滨单药化疗方案，于5月4日(入院第10日)化疗。化疗用药方案见表2。

3 治疗分析及药学监护

3.1 化疗及辅助治疗方案分析和药学监护 患者临床诊断右肺腺癌术后(Ⅳ期肺转移)。基因检测未检测出EGFR突变阳性，故不宜选用吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼等药物，未检测出ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性，故未选用克唑替尼。因患者ERBB2(HER2)检测出pS310F突变，故此患者可能对T-DM1有响应[3]但此药品未在中国上市，故未选用。根据《CSCO原发性肺癌诊疗指南2018版》Ⅳ期无驱动基因，非鳞癌非小细胞肺癌患者一线治疗方案推荐可选择卡铂或顺铂联合培美曲塞或吉西他滨治疗。因患者之前辅助化疗方案已选择顺铂联合培美曲塞，而卡铂血液毒性强于顺铂，故此一线化疗为患者选用GP方案(吉西他滨+顺铂)。顺铂最常见的不良反应为骨髓抑制，白细胞及血小板减少呈剂量依赖性，剂量>50 mg/m2时更为显著。此患者剂量为74 mg/m2，易引发骨髓抑制。顺铂化疗后血小板及白细胞减少发生率为25%～30%[4]。吉西他滨的主要毒副作用也是骨髓抑制，血小板及白细胞减少发生率分别为68%、62%，程度常为轻中度[1]。吉西他滨(健择)说明书提示此药的毒性不但与剂量相关，还与其给药频次和给药速度相关，每周应用超过1次或输注时间超过60 min时毒性增加，当输注时间超过270 min即出现显著的骨髓抑制。临床药师分析这与其药代动力学特性相关，吉西他滨分布容积随滴注时间的延长而增加，短时间静脉滴注(<70 min)的分布容积为50 L/m2，长时间静脉滴注(70～285 min)的分布容积为370 L/m2。第1周期化疗此患者吉西他滨给药滴速为35滴/min，滴注时间约142 min，增加了吉西他滨的毒性。

表1 患者血常规、凝血功能指标与治疗方案

表2 本次化疗方案用药情况

本例患者3月19日首次GP方案化疗，3月27日检查发现Ⅰ度PLT减少(后进展为Ⅳ度减少)，Ⅲ度WBC减少，Ⅰ度NE减少(参考WHO抗肿瘤药物毒性分级标准)，对症治疗后4月3日PLT、NE恢复正常出院，但4月25日复查血常规，患者再度出现Ⅳ度PLT减少，Ⅱ度WBC减少，Ⅱ度NE减少。临床药师分析认为，这可能与两种药物骨髓抑制的最低点发生日期不同有关，吉西他滨一般在用药后8～10 d开始白细胞降低、血小板减少，第14天降至最低点；顺铂血小板及白细胞下降的最低点一般发生于治疗的18～32 d(范围7.3～45 d)[4]。GP方案化疗的患者可能会发生2次骨髓抑制的最低点，且时间间隔1～2周。《肿瘤化疗所致血小板减少症(CIT)诊疗中国专家共识(2014版)》[5]将接受含铂类、吉西他滨化疗列为CIT出血的高风险因素。其他文献也报道两药合用骨髓抑制程度会加重[1]。可见GP方案骨髓抑制风险较高，故患者在每次接受治疗前、中、后，都必须监测血小板、白细胞、中性粒细胞数。

患者本次入院血常规检查示PLT 14×109/L，NE 1.14×109/L，需待患者NE≥1.5×109/L，且PLT计数≥100×109/L后再恢复化疗。鉴于患者上周期GP方案化疗后出现严重的血小板减少，本次治疗改为吉西他滨单药化疗方案。说明书推荐吉西他滨单药方案为每次1 g/m2(按患者体表面积换算剂量应为1.48 g)，静脉滴注30 min，1次/周，连用3周，休息1周，每4周重复1次。而本次实际化疗方案吉西他滨1.4 g，ivgtt，d1，d8，d15，28 d为1个周期。考虑吉西他滨药品规格取整，化疗剂量合理。吉西他滨仅可以用0.9%氯化钠注射液溶解和稀释，故此方案溶媒选择合理。原方案吉西他滨配置后浓度为5.6 mg/ml，在说明书规定0.1～38 mg/ml浓度范围内，浓度合理，但滴速为35滴/min，250 ml液体需滴注142 min。医生此用法参考文献[6]推荐的“10 mg·m2/min固定剂量率(FDR)输注法”，尽管还有文献[7]报道了此用法与说明书标准用法比较对胰腺癌患者平均生存期、中位生存期、1年和2年生存率均有显著优势，但也确认其血液毒性(骨髓抑制)风险更高。现有文献[8-9]不支持此给药速度治疗非小细胞肺癌患者获益，并一致确认其会增加毒性。且患者上周期化疗已发生严重骨髓抑制，本次方案应尽可能减少患者骨髓抑制的风险，故临床药师建议医生按说明书推荐给药速度用药。如按原医嘱选用250 ml液体，相当于每分钟需滴166滴，溶媒液体量过多，不能滴完。建议选用100 ml 0.9%氯化钠注射液配置，浓度为14 mg/ml，符合说明书浓度要求，滴速60～70滴/min，可保证在30 min内滴完，医生接受此建议。

吉西他滨为低催吐风险等级药物，呕吐发生率为10%～30%，《肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014版)》[10]推荐的止吐方案为选用单一止吐药物，如5-HT3受体抑制剂，本例患者选用的止吐方案为地塞米松+5-HT3抑制剂+质子泵抑制剂，因为地塞米松可增强5-HT受体抑制剂的作用，所以临床药师认为此患者的预防性止吐方案选用“甲磺酸托烷司琼注射液4.48 mg”或“地塞米松磷酸钠10 mg+甲磺酸托烷司琼注射液4.48 mg”更合理，不建议联合使用奥美拉唑。医生考虑为提高患者生活质量，降低呕吐风险，未采纳此建议。

药学监护：①患者上周期化疗发生严重骨髓抑制，本次化疗后密切监测患者血常规。吉西他滨可能会引起肝、肾损伤，用药后定期监测肝、肾功能和尿常规。②甲磺酸托烷司琼常见的不良反应有头痛、便秘、眩晕、疲劳和胃肠功能紊乱如腹痛和腹泻等。告知患者注意起立行走时警惕因头晕和疲劳跌倒。③告知护士更换奥美拉唑钠注射液时，在滴注前后需充分冲管，以防发生输液配伍变色。④饮食指导：告知患者化疗期间少食多餐，进食易消化饮食，于用药前2 h进餐。如恶心、呕吐，要清淡饮食，进食米粥、面条、蔬菜汤等。患者目前HGB偏低，有贫血，注意补充营养，多食含优质蛋白的食物和富含铁的食物，如紫菜、海苔、蘑菇等。

3.2 血小板减少的治疗分析及药学监护 患者Ⅳ度血小板减少且上肢已有微小出血点，故治疗方案首先要考虑升血小板和预防出血。先静脉滴注酚磺乙胺防治血小板功能不良而引起的出血。酚磺乙胺说明书推荐用法用量为“0.25～0.75 g/次，2～3次/d，稀释后滴注”。此患者医嘱用法、用量合理。《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)》指出，肿瘤化疗所致血小板减少症的治疗主要包括输注血小板和给予促血小板生长因子治疗。当血小板≤10×109/L时，需预防输注血小板。有出血危险时，患者的血小板≤20×109/L，就可以考虑输注血小板。此患者有自发性出血的高危险性，入院第1天PLT 14×109/L，<20×109/L，已符合输注血小板条件，申请滤白单采血小板。血小板输注是对严重血小板减少症患者最快、最有效的治疗方法之一，然而患者可能产生血小板抗体而造成无效输注或者输注后免疫反应。在规范输注血小板的情况下，需要使用升血小板细胞因子来减少血小板输注带来的相关问题。目前只有rhTPO和重组人白细胞介素-11两种升血小板细胞因子被我国食品药品监督管理局批准用于此适应证。

rhTPO是高特异性的血小板刺激因子，直接作用于骨髓造血干细胞，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，调控血小板生成的各个阶段，特异性升高血小板。白细胞介素-11由人类骨髓基质细胞(成纤维细胞)及间质细胞分泌产生，可以促进血细胞生长；可以使外周血小板数目增多，同时使网织红细胞和白细胞数目增加。王妍等[11]荟萃分析显示，rhTPO在改善血小板最低值、提高血小板最高值、缩短血小板≤50×109/L的持续时间、缩短血小板恢复至≥75×109/L时间等方面均优于重组人白细胞介素-11，且其不良反应发生率更低，故为患者选择立即皮下注射rhTPO升血小板治疗。此药适用于“血小板低于50×109/L且有必要升高血小板的患者”，患者PLT 14×109/L符合说明书规定。专家共识和说明书推荐剂量为300 U/kg，1次/d，患者体重52 kg，医嘱给予15 000 U，剂量合理。

药学监护：①酚磺乙胺主要用于防治此患者因血小板减少而发生出血，用药过程中监测凝血功能，嘱患者提防低血压导致眩晕、跌倒。②使用rhTPO过程中定期检查血常规，一般隔日1次，至少2次/周，但此患者血小板<25×109/L，且查体有出血症状，临床药师建议密切监测全血细胞计数的变化和凝血功能，符合停药指征后及时停药。因rhTPO过量应用可造成血小板过度升高，可能会导致并发血栓形成或血栓栓子。为了使发生血栓形成或血栓栓子的风险降到最低，在应用此药时，不应试图使血小板计数达到正常值，停药指征为患者PLT≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L。此患者用药4 d后，复查PLT 75×109/L，较之前升高60×109/L，临床药师建议暂时停用rhTPO，隔日复查血小板，再确认是否继续使用，第6天复查PLT≥100×109/L，未再使用rhTPO。

3.3 白细胞、粒细胞减少的治疗分析及药学监护 因患者伴发白细胞、粒细胞减少，故考虑给予联合使用rhG-CSF升白治疗。《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(2017版)》[12]指出，治疗性使用重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)的指征为外周血中性粒细胞绝对值<1×109/L，而患者第1天NE为1.14×109/L，第2天NE降为0.48×109/L，故在第2天开始给患者升白，用药时机合理。rhG-CSF推荐剂量为每次2～5 μg/kg，1次/d，根据患者体重计算应为260 μg，但患者实际用量为400 μg，给药剂量高于常规推荐剂量，但未超过安全剂量1 040 μg(20 μg/kg)。rhG-CSF停药指征为“外周血中性粒细胞绝对值从最低点恢复至正常或接近正常水平(NE回升至2×109/L以上时)”。但此患共用药2 d，入院第4天复查NE 1.93×109/L，接近正常值，停用rhG-CSF。临床药师分析，rhG-CSF药代动力学呈非线性，皮下注射3.45、11.5 μg/kg，血药峰浓度分别为4、49 ng/ml，相差近10倍。此药主要经肾脏清除，清除率取决于血药浓度和ANC，清除率为0.5～0.7 ml/(min · kg)。此患者用药剂量为7.69 μg/kg，很可能导致患者血药峰浓度数倍于正常剂量，既增加了肾脏的负担，也影响了药物的疗效，故临床药师认为，总剂量不变，单次给药剂量200 μg，疗程4 d，患者会更加获益。患者Ⅳ度粒缺，医生因担心患者免疫抑制并发感染，为尽快升白，未采纳临床药师建议。

药学监护：隔日监测患者血常规，符合停药指征后及时停用rhG-CSF。注意监测患者体温，嘱患者注意保温，避免着凉。因患者未伴发热，咳嗽、咳痰等感染症状，故临床药师建议暂不预防性使用抗菌药物，医生采纳建议。rhG-CSF可引起轻微的发热、寒战、全身不适、乏力、膝关节痛、头痛、头晕、血压升高，导致轻、中度骨痛的发生率为10%～30%[13]，嘱患者如发生骨痛，及时告知医务人员，可给予非甾体抗炎镇痛药治疗。本次治疗过程中患者未发生上述明显不良反应。

3.4 贫血的治疗分析及药学监护 因患者伴发贫血，故考虑给予联合使用EPO抗贫血治疗。《肿瘤相关性贫血临床实践指南(2015-2016版)》[14]根据中国的国情，推荐重组人促红素治疗化疗相关性贫血的HGB初始值≤100 g/L；认为其化疗相关性贫血的HGB目标值为110～120 g/L。如果超过120 g/L，则需要根据患者的个体情况减少剂量或者停止使用。此患者HGB 96 g/L，给药时机合理。推荐剂量150 U/kg或10 000 U，每周3次，或36 000 U，每周1次，皮下注射，1个疗程4～6周。此患者单次给药剂量10 000 IU合理，入院期间共用药3次，给药频次合理。

药学监护：①使用EPO时，每4周监测患者红细胞比容和HGB，红细胞比容如>40%时，应减少本药的剂量直至红细胞比容降至36%。当治疗再次开始时，或调整剂量维持需要的红细胞比容时，本药应以25%的剂量减量。如起始剂量即获得较快的红细胞比容增加(如2周内增加4%)，本药也应减量。如HGB上升≥10 g/L，继续用药至HGB≥120 g/L，则停止使用。如HGB无明显改善(上升≤10 g/L)，增加剂量至300 U/kg或20 kU，每周3次，或36 kU，每周2次皮下注射，并根据情况进行补充铁剂。②嘱患者叶酸或维生素B12缺乏可降低EPO的疗效，避免不当联合用药。③每周监测离子，因EPO可引起血清钾轻度升高，故用药期间应适当调整饮食，如发生血钾升高，建议医生注意调整剂量。

4 讨论

临床药师在开展药学服务时，往往主要以药物治疗方案常见的不良反应和相互作用为切入点[15]。GP方案骨髓抑制风险较高，以此患者为例，一线1个周期GP方案化疗后，第8天患者发生骨髓抑制，对症治疗后患者明显好转出院，但第30天左右再次发生严重骨髓抑制反应。

临床药师根据指南、循证医学、药学证据及患者实际情况，分析患者上次化疗方案的骨髓抑制风险，以及治疗好转后血小板、白细胞、粒细胞再次减少的原因，提示医生注意联合化疗方案可能会因2种药品骨髓抑制发生的时间差异，出现2次骨髓抑制的最低点。此外，临床药师通过查阅文献，发现吉西他滨不良反应发生风险不但与剂量相关，还与给药频次和给药速度有关。医生和临床药师对同一篇文献的关注点和理解不同，得出的结论也不同。一些文献已证实，以固定剂量率(FDR)给予吉西他滨，能最大限度地增加胞内磷酸化形式吉西他滨的浓度[6-7]。在一些随机Ⅱ期临床试验中发现，吉西他滨FDR滴注[10 mg/(m2· min)]比按标准30 min内输注能获得更好的生存时间。2018版《NCCN临床实践指南：胰腺癌》提出，吉西他滨治疗晚期胰腺癌时，FDR吉西他滨[10 mg/(m2· min)]方案是30 min标准输注方案的合理替代选择(2B类)。医生据此认为，GP方案FDR输注吉西他滨是治疗非小细胞肺癌更好的给药方式，但未重视文献中也同时确认其骨髓抑制风险比30 min标准方案更高。临床药师认为，现有证据仅证明FDR吉西他滨[10 mg/(m2· min)]方案在治疗胰腺癌时患者获益大于风险，但不能直接证实在治疗肺癌时同样获益。临床药师检索了FDR吉西他滨[10 mg/(m2· min)]方案治疗非小细胞肺癌的RCT临床试验或Meta分析文献，结果显示，在治疗晚期非小细胞肺癌时，FDR吉西他滨[10 mg/(m2· min)]方案不仅不能改善患者的ORR和1年SR，还增加了Ⅲ、Ⅳ级骨髓抑制(中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血)和腹泻、疲劳的风险。

此患者已发生2次严重的骨髓抑制反应，影响了化疗的顺利进行，更应将避免再次发生严重骨髓抑制、保障化疗顺利进行放在首位，建议医生在下次化疗方案中调整吉西他滨的配置浓度，并在30 min内滴完，最终与医生对此患者的治疗达成共识。但也应思考吉西他滨FDR[10 mg/(m2· min)]方案在胰腺癌时优于标准30 min方案，是否可能也存在其他速率更佳的FDR方案适用于治疗其他肿瘤(如非小细胞肺癌)，但这有待于进一步的临床研究提供循证医学证据。

临床情况千变万化，可能用到各种不同的药品，这就需要临床药师熟练掌握各种药物的药理特征。对肿瘤专业临床药师而言，不但要了解独立的每种药物，更应将多种化疗药物组成的治疗方案视为一个小整体，将化疗方案和辅助治疗方案视为一个大整体，分析联用药物间的相互作用，针对患者具体情况，全面考虑各种因素对治疗过程及效果的影响，以求减轻药物的毒副作用，使患者获得最好的疗效。

在对此例患者的治疗过程中，临床药师通过详细查阅患者所用药物的说明书、相关指南、文献等相关资料，制定监护计划，对给药时机和停药时机、患者用药安全监护、可能出现的不良反应及治疗措施提出建议，并对临床药师在其中的参与点、思维模式和可提供的药学服务进行了总结，为探讨肿瘤专科临床药师如何开展药学监护工作提供参考。