血必净对脓毒症患者乳酸清除率、乳酸面积的影响及转归分析

王玉珍，李 勇，白 奎，高海波，庄九杰

0 引言

脓毒症是危重症患者的一种严重并发症，有报道，ICU患者的脓毒症发病率达37%，且多发生在入院24 h内，主要由感染引起，已成为脓毒性休克的主要原因[1]。研究表明，炎症反应、凝血系统活化、免疫紊乱均参与脓毒症发病[2-3]。经20多年的临床探索，该病的病死率仍居高不下。目前，脓毒症的临床治疗以集束化治疗为主，不能有效改善患者预后。动脉乳酸是无氧状态下的代谢产物，可反映组织缺氧代谢与灌注不足的程度，临床多用来评估器官功能状态与疾病严重程度。张建忠等[4]研究显示，脓毒症患者治疗过程中积极检测乳酸清除率、乳酸面积可综合评估患者的疗效。此外，有报道，改善凝血功能障碍在脓毒症患者的临床治疗中极为重要[5]，故在集束化治疗基础上联合活血化瘀中药可使患者受益，成为研究热点。血必净注射液是由我国急救医学专家王今达教授以血府逐瘀汤为基础[6]，结合“菌毒炎并治”理论指导所研制的静脉注射液，具有清热解毒、活血化瘀、扶正固本、抗菌消毒的功效，但其在脓毒症防治方面的确切效果及作用机制尚不明确。本研究以90例脓毒症患者作为研究对象，探讨血必净在脓毒症患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 符合《2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》[7]中脓毒症诊断标准：①体温<36 ℃或>38.3 ℃；②外周血白细胞计数<4×109/L或>12×109/L；③呼吸频率>30次/min或PaCO2<32 mmHg；④心率>90次/min。符合其中任意2项及以上即可诊断。

1.2 纳入标准 ①年龄18～75岁；②入住ICU时间>72 h；③签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①妊娠与哺乳期妇女；②伴血液病、免疫系统疾病、肿瘤及心脑血管疾病者；③伴老年痴呆、精神疾病者；④对治疗药物过敏者；⑤入组前伴心律失常、癫痫者；⑥肾功能衰竭者；⑦需急诊手术者。

1.4 一般资料 选取本院2015年2月至2018年2月收治的90例脓毒症患者，按随机数表法分为观察组与对照组，各45例。观察组男28例，女17例；年龄38～74岁，平均(53.01±9.24)岁；入院时APACHE评分12～23分，平均(16.35±2.30)分；感染部位：肺37例、其他8例；有创呼吸支持31例；糖尿病史15例。对照组男25例，女20例；年龄39～72岁，平均(52.59±8.97)岁；入院时APACHE评分13～22分，平均(16.87±2.08)分；感染部位：肺34例、其他11例；有创呼吸支持33例；糖尿病史13例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.5 方法 两组均给予常规治疗，包括维持电解质平衡、静脉营养、液体复苏、抗生素抗感染、控制血糖、血管活性药物。观察组在常规治疗基础上应用血必净注射液(天津红日药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z20040033，规格：10 ml/支)：将100 ml血必净注射液加入到100 ml生理盐水中进行静脉滴注，2次/d，连续1周。对照组则在相同时间予等量0.9%氯化钠作为对照。

1.6 观察指标

1.6.1 乳酸指标 分别于治疗前后测定两组患者的乳酸清除率与乳酸面积。治疗前乳酸清除率=(入住ICU时的乳酸值-入住ICU 24 h后的乳酸值)/入住ICU时的乳酸值；治疗后乳酸清除率=(治疗后的乳酸值-治疗后24 h的乳酸值)/治疗后的乳酸值。治疗前乳酸面积为进入ICU 24 h内的乳酸监测曲线下面积(Trape-zoidal法)；治疗后乳酸面积为治疗后24 h内的乳酸监测曲线下面积(Trape-zoidal法)。采用GEM Premier 3000型血气分析仪(购自美国Instrumentation Laboratory公司)测定动脉血乳酸水平。

1.6.2 凝血指标 治疗前、后测定两组患者的凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、血小板(PLT)。PT正常参考范围：11～14 s；FIB正常参考范围：2～4 g/L；PLT正常参考范围：100×109/L～300×109/L。比较两组PT、FIB、PLT异常率。

1.6.3 评分 治疗前、后的APACHE评分与SOFA评分。

1.6.4 临床转归 28 d死亡率、90 d死亡率。

2 结果

2.1 乳酸指标 治疗前两组乳酸清除率、乳酸面积比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组的乳酸清除率升高(P<0.05)，乳酸面积减少(P<0.05)；观察组乳酸清除率高于对照组(P<0.05)，乳酸面积小于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 凝血指标 治疗前两组PT、FIB、PLT异常率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PT、FIB、PLT异常率均降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 APACHE评分与SOFA评分 治疗前，两组APACHE、SOFA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组评分均降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 临床转归 观察组的28 d死亡率为17.78%(8/45)，对照组为20.00%(9/45)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.07，P>0.05)。观察组的90 d死亡率为22.22%(10/45)，对照组为26.67%(12/45)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.24，P>0.05)。

3 讨论

3.1 脓毒症治疗现状分析 脓毒症是ICU患者的第2大死因，现代医学以抗感染、器官功能支持、免疫调节等综合治疗为主，但该病病情复杂，进展较快，目前尚缺乏可涵盖脓毒症治疗的多环节和多靶点的药物。集束化治疗的本质是对脓毒症进行多靶点干预，但多年临床实践证实其效果并不理想，病死率为25%～65%[8]。

3.2 血必净注射液改善凝血的作用 血必净注射液是由血府逐瘀汤经现代工艺所得的静脉制剂[9]，主要成分包括红花、川芎、赤芍、当归、丹参，活血化瘀效果显著，兼具清热解毒、扶正祛邪之效。赤芍可抑制血小板聚集，并提高细胞中环磷酸腺苷含量，改善凝血功能，为治疗靶点之一[10]。动物实验发现，血必净注射液可通过降低组织因子mRNA表达而抑制微血管内皮细胞凝血系统启动[11]。有研究表明，血必净可能通过对纤溶抑制因子的抑制作用而起到促纤溶作用[12-13]。本研究中，观察组患者在常规综合治疗基础上应用血必净注射液，凝血功能得到改善，这是观察组治疗后的PT、FIB、PLT异常率低于对照组的主要原因。

3.3 血必净注射液保护脏器的作用 现代药理学研究证实，丹参与川芎的活性成分具有强效抑菌、抗炎作用，并改善微循环及脏器组织灌注[14]，而炎症反应是脓毒症的机制之一，此为血必净注射液治疗脓毒症的靶点之一[15-18]。当归与红花的活性成分可清除氧自由基，并具有免疫调节的功效，可有效提高患者免疫力及抵抗力，是另一个治疗靶点[19-20]。此外，血必净注射液中还含有五脂氧合酶，可拮抗内毒素与凝血因子[21]。血必净注射液从炎症、免疫及凝血3个方面进行多靶点治疗，有效缓解患者病情，并起到脏器保护作用，使APACHE评分与SOFA评分获得更大幅度下降，死亡率降低，改善了患者的临床转归。

表1 两组治疗前后乳酸清除率与乳酸面积比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表2 两组治疗前后PT、FIB与PLT异常率比较(例，%)

注：与治疗前比较，*P<0.05

表3 两组治疗前后APACHE、SOFA评分比较(分)

注：与治疗前比较，*P<0.05

3.4 血必净注射液对乳酸的影响 脓毒症患者组织器官缺氧低灌注，致儿茶酚升高，是乳酸水平升高的主要原因。此外，缺氧状态下，葡萄糖生成丙酮酸后转化为乳酸[22]。当乳酸水平持续升高时，往往提示组织缺氧严重，器官功能异常。人体内乳酸水平随组织灌注程度发生快速变化，准确且敏感，可作为脓毒症患者的复苏指标。张井晓等[23]研究证实，单次乳酸值只能反映检测当时的组织灌注情况，无法体现动态变化。乳酸面积可反映乳酸持续时间、升高程度与乳酸蓄积总量；乳酸清除率则可反映器官功能。乳酸清除率越低，患者器官功能越差，乳酸面积值越高，则组织灌注不足的持续时间越长、程度越强，故入院后积极检测乳酸面积与乳酸清除率有利于更全面地评估脓毒性患者预后及治疗效果。本研究对两组患者治疗前后的乳酸清除率与乳酸面积进行检测，以反映患者24 h内乳酸动态变化，结果显示，治疗后，在相当的基线水平下，观察组乳酸清除率高于对照组，乳酸面积小于对照组，提示观察组患者获得更理想的组织灌注恢复及液体复苏。此结果可能与血必净注射液中所含丹参与川芎活性成分对微循环及脏器组织灌注的改善作用有关，但详细机制仍有待继续探讨。

综上所述，血必净注射液可改善凝血、器官保护，具有一定的临床价值，但本研究样本量偏小，血必净的治疗作用还需进一步大样本、多中心的研究证实。