瑞芬太尼对房室间隔残缺损快通道麻醉患儿脑组织代谢及血浆Glu、GABA表达的影响*

王帅，张海山，张帅帅，许文音，姜妍妍

（1.胜利油田中心医院 麻醉手术科，山东 东营 257000；2.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，麻醉科 上海 200127；3.胜利油田中心医院 神经内科，

山东 东营 257000）

房室间隔残缺损是较常见的小儿先天性心脏病类型，目前手术修复是该病主要的治疗手段。但是，术中强烈的血流动力学指标波动、过度的炎症反应以及短暂的脑组织缺血、缺氧等问题增加了患者术后不良并发症的发生率[1]。研究发现，阿片类镇痛药除具有镇痛、催眠等作用外，还可稳定手术或刺激引起的血流动力学指标波动并抑制机体应激反应，可较好地减少手术副反应的发生[2]。但是，如何选用合适的阿片类镇痛药物尚未有明确定论。目前，瑞芬太尼是新型的阿片类镇痛药，因具有起效快、易控制、可迅速代谢等优点受到普遍认可，但其对围手术期的其他症状及术后并发症的影响报道较少[3]。因此，本研究采用快通道麻醉的方式，重点比较瑞芬太尼及小剂量芬太尼对房室间隔残缺损患儿脑组织代谢的影响，并通过谷氨酸（Glutamate,Glu）、γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid,GABA）含量的变化来反映术后患儿脑组织损伤情况[4]，从而为进一步推进瑞芬太尼在临床手术中的应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年9月—2017年3月上海儿童医学中心择期实施手术的52 例房室间隔缺损的患儿，分为观察组（瑞芬太尼）和对照组（芬太尼），每组26 例。纳入标准：①仅单纯行房室修补术者；②年龄3 ～5 岁；③患儿家属同意，并签署知情同意书。排除标准：①左心室先天发育不全者；②合并有肺动脉高压、心力衰竭或肺部感染者；③近期手术史或未遵医嘱术前禁食禁水；④合并有脑损伤者。研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 麻醉方法

两组患者均按手术前相关规定禁食禁水。手术当日，肌内注射5.0 mg/kg 氯胺酮后，入室吸氧并建立静脉通道，常规颈内静脉、桡动脉置管。两组均按顺序给予0.09 mg/kg 咪达唑仑、4.00 μg/kg 芬太尼、0.10 mg/kg 顺阿曲库铵、0.40 mg/kg 依托咪酯进行麻醉诱导，待各项生理指标稳定后，行气管插管，并连同呼吸机给予正压通气，参数设置潮气量为8 ml/kg，维持二氧化碳分压（PCO2）在30 ～40 mmHg 范围内。观察组在麻醉诱导后至手术期间持续输注0.8 ～1.1 μg/（kg·min）瑞芬太尼，术毕，根据患者症状，调整瑞芬太尼输注剂量在0.05 ～0.15 μg/（kg·min），在达到拔管标准前10 min，停止给药。对照组则分别在劈胸骨前2 ～3 min、复温开始及关胸时分别注射5.0、5.0和1.0 μg/kg 芬太尼。麻醉维持期，两组均静脉泵注6 ～9 mg/（kg·h）丙泊酚，并每间隔40 min 静注0.05 mg/kg 阿曲库铵直至体外循环停止，术毕，停止泵注丙泊酚。拔管标准：鼻咽部温度＞36℃、呼吸平稳有力、意识恢复，并对简单指令可作出反应，血压分压＞80 mmHg，PCO2＜55 mmHg，血氧浓度＜50%。

1.3 评估标准

记录患儿的年龄、男女比例、体重，以及体外循环时间、主动脉夹闭时间和拔管时间，并分别监测麻醉前（T0）、劈胸骨（T1）、复温3 min 时（T2）、术毕（T3）及气管拔除时（T4）患者平均动脉压（mean arterial pressure,MAP）及心率（heart rate,HR）的变化，同时抽取相应时刻动脉血3 ～5 ml，采用高效液相色谱技术检测血液中肾上腺素（Epinephrine,E）水平，采用迈瑞生化分析仪检测血糖水平，采用乳酸氧化酶法检测患儿动脉血中乳酸浓度（AL）及颈静脉血中乳酸浓度（VL），计算两者乳酸差（ADVL）；通过Fick公式[5]，计算动脉氧浓度（CaO2）、颈静脉球部氧浓度（CjO2）、脑摄氧率（O2Ext）、动脉-颈静脉血氧浓度差（Ca-jvO2），动脉血糖（Ga）、静脉血糖（Gj）以及动静脉血糖差（Ga-j）。此外，采用高效液相色谱技术检测剩余血样中Glu 及GABA 的含量。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用重复测量设计的方差分析或成组t检验，计数资料以例表示，比较采用χ2检验，所有数据均行正态分布检验，数据均符合正态分布，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般资料的比较

两组患儿临床一般资料以及手术麻醉时间相关指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患儿MAP、HR、E 变化的比较

两组患儿MAP、HR、E 变化的比较采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点MAP、HR及E有差异（F=12.436、14.836和9.329，P=0.003、0.012和0.016）。②两组MAP、HR 及E 有差异（F=23.134、18.435 和10.956，P=0.000、0.005 和0.012）；对照组 在T1～T4时MAP 及HR 指标缓慢升高，而观察组MAP 及HR 指标在T1～T3时未升高，但在T4时表现为增高，且高于同期对照组相关指标参数；此外对照组在T1～T4时血E 含量明显增高，而观察组E 含量缓慢稍高。③两组MAP、HR 及E 变化趋势有差异（F= 8.385、6.285和6.385，P=0.021、0.036和0.035）。见表2。

2.3 两组患儿Ga、Gj、Ga-j 变化的比较

两组患儿Ga、Gj、Ga-j 变化的比较采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点Ga、Gj、Ga-j 有差异（F=10.884、7.457 和15.769，P=0.035、0.027和0.000）。②两组Ga、Gj、Ga-j有差异（F=13.764、8.768 和19.174，P=0.031、0.024 和0.000）；对照组在T1～T4时Ga 及Gj 指标升高，而观察组Ga 及Gj指标在T1～T3未升高，但在T4时增高，但仍低于同期对照组相关指标参数；此外观察组在T1～T4时Ga-j 波动浮动小于对照组Ga-j 波动浮动。③两组Ga、Gj、Ga-j 变化趋势有差异（F=8.648、6.783 和9.875，P=0.042、0.031 和0.026）。见表3。

表1 两组患儿一般资料的比较 （n =26）

表2 两组患儿MAP、HR、E 的变化 （n =26，±s）

表2 两组患儿MAP、HR、E 的变化 （n =26，±s）

指标 T0 T1 T2 T3 T4对照组 MAP/mmHg 78.35±7.56 89.75±7.36 91.24±8.55 99.55±9.36 103.35±5.46 HR/（次/min） 114.25±19.24 137.55±16.24 0.00±0.00 141.35±11.44 135.95±12.54 E/（mg/ml） 97.35±9.44 115.24±11.66 127.55±10.59 159.35±9.93 169.55±21.85观察组 MAP/mmHg 78.16±7.45 81.36±8.24 81.65±8.16 82.26±8.74 108.45±6.56 HR/（次/min） 113.52±19.32 127.26±15.54 0.00±0.00 132.97±11.93 158.36±10.63 E/（mg/ml） 97.95±9.67 103.84±13.67 106.31±15.24 109.67±12.47 116.77±14.54

2.4 两组患儿脑组织氧代谢及乳酸代表指标变化的比较

两组患儿脑组织氧代谢及乳酸代表指标变化的比较采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点O2Ext、Ca-jvO2、AL、VL、ADVL 有差异（F=7.846、6.874、7.543、8.875 和6.481，P=0.032、0.032、0.029、0.026和0.019）。②两组O2Ext、Ca-jvO2、AL、VL、ADVL有差异（F=8.243、8.668、9.425、10.153 和9.455，P= 0.019、0.016、0.025、0.013 和0.001）。③两组O2Ext、Ca-jvO2、AL、VL、ADVL 变 化 趋 势 有 差 异（F= 7.324、3.868、5.119、4.832 和5.757，P=0.044、0.045、0.042 和0.036）。对 照 组 在T1～T4时 与 观 察 组 的O2Ext、CaO2、Ca-jvO2均呈现先降后升的趋势，但同一时刻，观察组的O2Ext 及Ca-jvO2水平均高于对照组，而CaO2含量在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；此外，对照组在T1～T4时与观察组的AL、VL 水平均呈现上升趋势，且同一时刻，观察组AL 及VL 低于对照组，另外两组ADVL 值均呈现先升后降趋势，但观察组波动幅度大于对照组。见表4。

2.5 两组患儿Glu、GABA 变化的比较

两组患儿Glu、GABA 变化的比较采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点Glu 和GABA有 差 异（F=12.367 和10.944，P=0.015 和0.008）。②两 组Glu 及GABA 有 差 异（F=17.853 和13.437，均P=0.000）。③两 组Glu 和GABA 变 化 趋 势 有 差异（F=9.184 和8.118，P=0.038 和0.023）。对照组在T1～T4时与观察组的Glu 及GABA 水平均呈现下降趋势，但同一时刻，观察组的Glu 及GABA 水平均高于对照组。见表5。

表3 两组患儿Ga、Gj、Ga-j 变化的比较 （n =26，mmol/L，±s）

表3 两组患儿Ga、Gj、Ga-j 变化的比较 （n =26，mmol/L，±s）

组别 T0 T1 T2 T3 T4对照组 Ga 4.44±1.03 5.14±1.12 6.14±1.13 6.33±1.05 7.24±0.93 Gj 4.14±0.93 4.83±0.75 5.65±0.65 5.93±0.55 6.82±0.74 Ga-j 0.25±0.11 0.34±0.11 0.41±0.12 0.44±0.13 0.34±0.07 观察组 Ga 4.43±0.95 4.65±0.93 5.04±0.95 5.24±0.83 6.43±0.75 Gj 4.31±0.84 4.35±0.53 4.74±0.73 4.93±0.66 6.25±0.53 Ga-j 0.22±0.11 0.23±0.12 0.33±0.14 0.22±0.14 0.22±0.08

表4 两组患儿脑组织氧代谢及乳酸代表指标变化的比较 （n =26，±s）

表4 两组患儿脑组织氧代谢及乳酸代表指标变化的比较 （n =26，±s）

组别 T0 T1 T2 T3 T4对照组 O2Ext/% 38.35±6.55 37.53±6.37 29.64±6.97 39.64±6.55 38.65±6.64 CaO2/（ml/L） 143.25±15.64 145.34±16.85 102.54±12.65 126.35±11.64 142.65±12.74 Ca-jvO2/（ml/L） 46.35±8.64 43.15±7.64 30.54±7.55 40.56±8.94 39.34±7.65 AL/（mmol/L） 1.14±0.26 1.25±0.36 2.05±0.56 2.55±0.34 1.86±0.25 VL/（mmol/L） 1.32±0.34 1.54±0.35 2.53±0.65 3.14±0.66 2.24±0.56 ADVL/（mmol/L） 0.24±0.07 0.29±0.05 0.56±0.04 0.67±0.15 0.47±0.07 观察组 O2Ext/% 38.63±6.82 38.23±6.56 35.93±6.27 44.94±6.26 45.65±6.94 CaO2/（ml/L） 146.64±15.75 142.15±17.36 105.61±12.74 127.75±12.56 145.75±13.24 Ca-jvO2/（ml/L） 45.76±7.94 44.14±8.85 36.26±8.35 46.66±9.74 45.24±7.65 AL/（mmol/L） 1.14±0.35 1.15±0.24 1.44±0.34 1.75±0.36 1.36±0.24 VL/（mmol/L） 1.37±0.23 1.43±0.45 1.74±0.65 2.15±0.74 1.65±0.33 ADVL/（mmol/L） 0.22±0.06 0.28±0.07 0.36±0.05 0.47±0.04 0.34±0.08

表5 两组患儿Glu、GABA 变化的比较 （n =26，μmol/L，±s）

表5 两组患儿Glu、GABA 变化的比较 （n =26，μmol/L，±s）

组别 T0 T1 T2 T3 T4对照组 Glu 142.52±13.25 140.44±19.45 125.36±14.11 99.35±14.64 69.36±12.57 GABA 285.52±34.27 284.36±39.37 256.46±35.31 241.53±33.72 212.64±30.67观察组 Glu 139.53±16.45 138.95±18.46 132.66±12.63 124.46±10.67 105.47±13.94 GABA 283.64±33.37 280.42±31.26 275.25±30.46 270.16±32.52 264.45±25.36

3 讨论

近年来，麻醉对小儿先天性心脏病围手术期的影响越来越受到重视，尤其是麻醉过深过久等问题，不仅延迟术后患者苏醒，延长其在ICU 的监护时间，同时还增加术后不良反应发生率，降低康复速度[6]。因而，快通道麻醉的概念应运而生，所谓快通道麻醉即通过减少麻醉药物剂量或采用代谢迅速的麻醉药物的方式来避免麻醉过深过久的问题[7]。但是对手术而言，若未达到一定的麻醉深度，手术刺激会造成机体强烈的应激反应，进而直接影响患者预后。于此同时，应激反应所引起的血流动力学波动、乳酸代谢异常等问题还可造成脑部组织损伤，并导致部分患者术后出现认知功能异常等问题[8]。因此，如何选择最适合的麻醉药物应用于快通道麻醉，除了关注麻醉效果外，更需兼顾麻醉对围手术期各项指标的影响，尤其是机体应激反应、脑组织损伤等的影响。

瑞芬太尼是一种新型的阿片类药物，因其具有起效快、无蓄积、半衰期稳定、苏醒迅速、可控性佳等优点，正逐渐成为快通道麻醉的重要药物组成之一。此外，有研究显示阿片类药物可以通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺素轴上来降低机体应激反应所导致的皮质醇激素的释放[9]，从而缓解应激症状。本研究结果显示，虽然在气管拔除时，观察组MAP、HP 高于对照组，但在麻醉期间，观察组MAP、HP 均低于对照组。这可能是由于瑞芬太尼代谢较快，患者术后已基本恢复清醒，并对痛觉具有相对较高地敏感性所致。E、Ca-j 水平可以较好的反映机体的应激反应程度，而从结果可知，观察组相对于对照组，其E 水平一直处于相对较低的上升趋势，且Ca-j 波动较小。由此本研究认为观察组并未存在过激的应激反应，因而即使是在气管拔除时观察组MAP、HP 值较高，患者也可能未受到严重创伤。

从E 水平逐渐增加以及手术期间Ca-j 存在波动的情况上看，手术应激反应仍然存在于两组患者。而应激反应可引起的生理生化指标改变，其中血氧指标的变化对患者的影响最为重要。由于脑组织对低氧敏感度较高，脑缺氧程度越严重，脑组织损伤也严重，也更易出现神经系统性并发症。以往研究显示，通过监测Ca-jaO2、O2Ext 可以有效反映脑组织供氧及耗氧情况，而ADVL 则可以进一步说明脑组织是否存在缺氧、缺血症状[10-11]，此外，蒋奕红等[12]证实，Glu及GABA 水平与认知功能水平存在一定的相关性。从本研究结果所示，瑞芬太尼更有利于维持脑组织氧代谢指标及乳酸代谢。如在围手术期，观察组O2Ext、CaO2、Ca-jvO2水平均高于对照组，同时ADVL 水平低于对照组。此外，术后认知功能异常是脑组织损伤后常见的并发症之一，而采用认知功能评分是目前应用相对广泛的判断指标。但随着发病机制的了解，越来越多的证据显示Glu、GABA 与认知功能水平存在一定的相关性，而通过检测Glu、GABA 的变换，不仅有利于早期诊断患者是否存在认识功能水平下降的问题，同样可以作为判断脑组织损伤的有力依据之一[13]。本研究结果显示，在维持血液中Glu、GABA 水平的效果中，瑞芬太尼更具有优势。研究显示，当机体处于应激状态下，大量痛觉信号传导到中枢神经，从而导致大量Glu 及GABA 消耗。而瑞芬太尼不仅可以抑制痛觉神经末梢P 物质的释放，降低痛觉神经传导，同时还可以扩展血管，起到降血压等作用，因而对维持Glu 及GABA 水平具有一定正向意义。

综上所述，对房室间隔残缺损患儿进行快通道麻醉时应用瑞芬太尼不仅有利于降低应激反应，还可改善脑组织代谢状况，增加血氧供应，从而对脑组织起到一定的保护作用，因而具有较高的临床应用价值。