恩格列净对2型糖尿病患者血脂影响的系统评价

沈 超，徐 ，苏 娜

（四川大学华西医院药剂科，四川 成都 610041）

钠-葡萄糖协同转运体（SGLT-2）抑制剂为新型降糖药物，作用机制是抑制近曲肾小管葡萄糖的重吸收后，从尿液排出葡萄糖，调节血糖水平。SGLT-2抑制剂包括达格列净、恩格列净等[1]。恩格列净于2014年8月在美国上市，2017年9月在我国上市。美国糖尿病学会（ADA）推荐恩格列净用于降低伴有心血管疾病的成人2型糖尿病患者的心血管死亡风险，而心血管疾病的高危因素之一是高脂血症，近年来关于恩格列净治疗2型糖尿病对血脂的影响研究结果却不一致。本研究中拟采用系统评价方法，探讨恩格列净对2型糖尿病患者血脂的影响，以期提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准

研究类型：随机对照试验（RCT）。研究对象：年龄不小于18岁；依据ADA诊断标准确诊为2型糖尿病。干预措施：干预组使用恩格列净，对照组使用安慰剂，两组均可加用其他降糖药物。结局指标：血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

1.1.2 文献排除标准

动物实验；严重心、肝、肾功能不全；非2型糖尿病；无法获取数据的文献。

1.2 检索策略

计算 机检 索 PubMed，Embase，Medline，Cochrane Library，CNKI，Wanfang，VIP 等数据库，检索时间为自建库至 2017年 7月。英文检索词包括“Empagliflozin”“Diabetes Mellitus，Type 2”“NIDDM”等，中文检索词包括“恩格列净”“2型糖尿病”等，并手工检索其他期刊。

1.3 资料提取与质量评价

由2名工作人员背对背筛选文献、提取数据和评价文献质量，必要时与文献作者联系。若遇结果不一致，2人讨论后解决。结局指标使用不同单位时，统一单位后再进行统计和分析。采用Cochrane系统评价手册推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价[2]。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.3统计软件对提取数据进行分析。异质性检验采用 χ2检验，均采用随机效应模型分析，结局指标中连续变量采用加权均方差（MD）作为效应量，区间估计均采用95%置信区间(CI)表示，假设检验水准 α ＝0.05。P ＜0.05为差异有统计学意义[3]。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究特征

初检获得文献271篇，通过阅读题名、摘要和全文，剔除重复文献，最后纳入文献13篇[4-16]，均为RCT，涉及2型糖尿病患者4 716例，共有11篇文献纳入患者在使用恩格列净基础上加用其他降糖药物。其中3篇文献[6，8，13]使用二甲双胍，2 篇文献[4，11]使用二甲双胍加磺脲类药物，2篇文献[9,12]使用二甲双胍加吡咯列酮，1篇文献[15]使用二甲双胍加利拉利汀，3 篇文献[7，14，16]未说明是否使用其他类降糖药物。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的质量评价

纳入研究的质量评价结果见图1。

2.3 有效性

TC：有13个研究[4-16]报道，共4 716例患者，其中干预组2 368例，对照组2 348例，各研究间无异质性（P ＝0.70，I2＝0），采用固定效应模型。结果显示，干预组降低患者 TC的效果明显劣于对照组[MD＝0.06，95%CI（0.05，0.07）， P ＜ 0.000 01]。亚 组 分 析 结果显示，当疗程在24周和52周时，干预组TC水平相比于对照组反而会明显增加[MD ＝ 0.06，95%CI（0.05，0.07）， P ＜ 0.000 01] 和 [MD ＝ 0.12， 95%CI（0.04，0.19），P ＝ 0.002]。结果见图 2。

TG：有 13个研究[4-16]报道，共4 716例患者，各研究间无异质性（P ＝0.66，I2＝0），采用固定效应模型。结果显示，干预组改善TG水平明显优于对照组[MD ＝ -0.19，95%CI（-0.20，-0.18）， P＜0.000 01]。亚组分析结果显示，干预组与对照组降低TG水平(76周)差异无统计学意义[MD＝-0.08，95%CI（ -0.19，0.02），P ＝ 0.11]，当疗程只有 12，24，52 周时降低TG效果好。结果见图3。

表1 纳入研究基本特征

图1 纳入研究的偏倚风险评估结果

LDL-C：有 13个研究[4-16]报道共 4 716例患者，各研究间有低异质性（P ＝0.05，I2＝42% ），采用固定效应模型。结果显示，干预组降低LDL-C水平明 显 劣 于 对 照 组 [MD ＝ 0.06，95%CI（0.02，0.10），P＝0.002]。亚组分析结果显示，当恩格列净治疗疗程到24周和76周时，干预组LDL-C水平相比于对照组反而会明显增加[MD ＝ 0.09，95%CI（0.08，0.10）， P ＜0.000 01]和[MD ＝0.07，95%CI（0.01，0.13），P ＝0.02]。结果见图4。

HDL-C：有13个研究[4-16]报道，共4 716例患者，各研究间有高异质性（P＝0.002，I2＝63%），采用随机效应模型。结果显示，干预组会明显升高HDL-C水平，且 升高水平大 于 对 照 组 [MD ＝ 0.06，95%CI（0.05，0.07），P ＝ 0.002]。亚组分析结果显示，当治疗疗程到24，52，76周时，干预组HDL-C水平相比于对照组升高更明显[MD＝0.06，95%CI（0.05，0.08），P＜0.00001]，[MD ＝ 0.03， 95%CI（0.01， 0.06）， P ＝ 0.008] 和[MD ＝ 0.08，95%CI（0.06，0.09）， P ＜ 0.000 01]。结果见图5。

图2 两组患者TC水平的Meta分析森林图

图3 两组患者TG水平的Meta分析森林图

图4 两组患者LDL-C水平的Meta分析森林图

2.4 敏感性分析

进行数据分析时，假设数据丢失人群作为有效人群，重新进行Meta分析的结果与假设前的结果一致。

2.5 发表偏倚

本研究中以13项研究TC水平改善情况的 MD值为横坐标绘制漏斗图。结果漏斗图基本对称，说明本研究发表偏倚较小。详见图6。

3 讨论

国外已开展多项恩格列净治疗心血管疾病的研究。DAACKE等[17]的研究显示，恩格列净较安慰剂可以很好地降低糖化血红蛋白、体质量和收缩压。THORLUND等[18]的研究显示，相对于其他SGLT-2抑制剂，恩格列净可显著降低糖化血红蛋白和体质量，且未观察到显著的不良反应增加情况。但近年国内外均无恩格列净治疗糖尿病患者后对血脂影响的系统评价。2019年ADA推荐恩格列净可用于血糖控制不佳且合并动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者。高脂血症是心血管疾病的高危因素之一，国内外关于恩格列净对血脂的影响研究结果不一致。本研究结果显示，对于1天1次使用10 mg恩格列净较安慰剂能更好地降低患者TG水平和升高HDL-C水平。对于TC和LDL-C水平，恩格列净不但没有表现出优势，反而比安慰剂更能升高TC和LDL-C水平。提示当2型糖尿病患者合并高脂血症时，不推荐使用恩格列净降低血糖，因为恩格列净对于降低TC和LDL-C水平无益，除非TG非常高。

本研究对象均为2型糖尿病患者，可能合并高脂血症，也可能血脂正常，故本研究对调脂效果的研究结果并非针对高脂血症的患者，对于血脂正常的2型糖尿病患者，恩格列净的调脂效果可能根本无法被观察到，这也是本研究的局限性。本研究共纳入13个研究，均为RCT，9 个研究是跨国的多中心 RCT[4-10，12，16]。13 个研究均有失访，且都交代了失访或退出原因。恩格列净属上市新药，所有研究均由同一家公司资助，可能存在发表偏倚。各研究间的纳入、排除标准相似，基线可比。

图5 两组患者HDL-C水平的Meta分析森林图

图6 两组患者TC水平的Meta分析漏斗图

综上所述，对于其他口服降糖药物治疗效果不佳的2型糖尿病患者可加用恩格列净联合治疗，研究结果显示，对于TC和LDL-C水平，恩格列净不但没有表现出优势，反而比安慰剂更能升高TC和LDL-C水平，说明恩格列净对高脂血症患者不利。本研究为恩格列净的临床应用，特别是为合并高脂血症的2型糖尿病患者的治疗提供了一定的循证依据。在今后的研究中需进一步关注恩格列净与其他降糖药物对糖尿病患者血脂影响的研究，以进一步评估恩格列净治疗2型糖尿病的作用。参考文献：

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