孕早期母体血清PAPP-A及子宫动脉搏动指数在预测子痫前期中的价值

满婷婷 江 陵 王德刚 唐海深 李丽群 欧德明

广东省中山市博爱医院产前诊断中心，广东中山 528400

唐氏综合征是活产儿中最常见的染色体异常，为了提高孕期唐氏综合征的检出率，以早孕期血清生化标志物妊娠相关蛋白-A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）、人绒毛膜促性腺激素联合胎儿颈后透明层（nuchal translucency，NT）的筛查方法得到广泛应用。随着人们对血清生化标志物的不断探究，发现可将其用于胎儿非整倍体筛查外，其水平异常在预测妊娠并发症方面也具有一定的意义[1-6]。其中，PAPP-A是预测子痫前期的良好指标，但将其单独使用时的预测效能低，当联合子宫动脉搏动指数时，预测效能可明显提高[7]。本研究旨在通过收集2016年1月～2017年6月进行早孕期血清学筛查和（或）子宫动脉测量的相关病例，探讨PAPP-A及子宫动脉搏动指数与子痫前期的相关性，评估两者在预测子痫前期中的效能，为产科临床监测、指导此类高危妊娠孕妇提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月～2017年6月在我院产前诊断中心行早孕期唐氏血清学筛查或联合筛查并在我院定期产检的单胎妊娠病例共2915例，均为初孕初产，无吸烟等不良嗜好，除外胎儿染色体异常、明显结构异常、孕期合并妊娠期糖尿病及母体孕前高血压病史者，最后有2608例纳入本研究。对照组孕妇的平均年龄（29.4±4.1）岁，病例组的平均年龄（30.9±4.3）岁。根据孕期的妊娠结局，将发生子痫前期的114例孕妇作为病例组，未发生并发症的正常孕妇共2494例作为对照组。

1.2 生化及生理标志物的检测方法

所有病例的血清学筛查指标采用fluoroimmunoassay kit试剂盒在time-resolved 1234 Delfia仪器上完成检测，以校正后的中位数倍数（multiple of the median，MOM）表示。母体的子宫动脉搏动指数采用美国 GE公司的E8超声仪，探头频率为3.5～5.0MHz。该测量由同一人在同一机器上进行，孕妇取仰卧位，采用彩色多普勒进行血流显像，确定子宫螺旋动脉的位置后使用脉冲多普勒进行取样，取样线与血管夹角＜ 30°，根据子宫螺旋动脉脉冲多普勒的血流频谱，记录其平均搏动指数，测量数据取连续三个心动周期平均值。

1.3 子痫前期的诊断标准

轻度子痫前期定义为妊娠20周后出现收缩压≥140mm Hg和（或）舒张压≥90mm Hg，伴蛋白尿≥0.3g/24h或随机尿蛋白（+）；若出现下述任一不良情况诊断为重度子痫前期：收缩压≥160mm Hg和（或）舒张压≥110mm Hg；蛋白尿≥5.0g/24h；持续性头痛或视觉障碍；持续性上腹部疼痛；肝脏功能异常；肾功能异常；胎儿生长受限或羊水过少等[8]。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（）和中位数（M）表示，组间差异采用Student-t检验，采用受试者工作特性曲线评价筛查的敏感性和特异性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清中PAPP-A水平比较

2494例对照组孕妇血清中PAPP-A的中位数为1.06，114例病例组孕妇血清中PAPP-A的中位数为0.62，病例组PAPP-A水平低于对照组，且差异有统计学意义（t=6.073，P＜0.01）。见表1。

表1 两组孕妇血清PAPP-A水平比较（MOM值）

2.2 两组子宫动脉搏动指数水平比较

病例组与对照组中分别有78例、695例在超声测量胎儿颈后透明层的同时进行了孕妇子宫动脉搏动指数的测量。两组的子宫动脉搏动指数中位数分别为1.55和1.92，病例组子宫动脉搏动指数明显高于对照组，且差异有统计学意义（t=7.104，P＜ 0.01）。见表2。

表2 两组孕妇血清子宫动脉搏动指数水平比较

2.3 PAPP-A截断值

根据正常妊娠结局病例的PAPP-A MOM值数据，计算第5百分位数为0.35，以此作为截断值，其子痫前期的阳性预测值为18.8%，阴性预测值为95.6%。

2.4 单项标志物及其联合筛查效果的比较

本研究中采用受试者工作特性曲线对PAPP-A、子宫动脉搏动指数以及两者联合时用于筛查子痫前期的效能进行了评估，其曲线下面积分别为：0.761、0.831和0.866。见图1。

图1 单个筛查指标及其组合的受试者工作特性曲线

3 讨论

子痫前期是妊娠期高血压疾病中的一类，可引起母体多器官损害、凝血功能异常、胎盘早剥，严重威胁母婴健康。诊断为子痫前期的孕妇，早期预测、及时干预对降低母婴死亡率有重要意义。随着阿司匹林在预防子痫前期中的显著作用逐步被认可，不断有学者积极探讨用于预测子痫前期的的标志物，以期提高预测子痫前期的效能[5-7，9]。有学者报道了子痫前期孕妇血清中PAPP-A水平较正常孕妇明显降低[4，9-12]，但单独用于预测子痫前期时，其检出率较低。当联合其他标志物时，子痫前期的检出率明显提高[13]。

PAPP-A（pregnancy associated plasma protein A），即妊娠相关蛋白A，是由胎盘合体滋养层细胞及蜕膜细胞分泌的一种大分子糖蛋白。在整个妊娠周期，母体学清中PAPP-A的浓度随妊娠孕周逐步升高至足月。妊娠期间，母体血清中PAPP-A的浓度在一定程度上反映了胎盘的功能状态。在子痫前期的孕妇，因其子宫螺旋小动脉重铸不足导致胎盘灌流下降，使胎盘功能下降，影响PAPP-A的分泌。由于全身小血管痉挛，子宫动脉血流动力学发生改变。这使得PAPP-A和子宫动脉搏动指数可有效的用于子痫前期的预测。

本研究通过比较病例组和对照组孕妇孕11～13+6周血清中PAPP-A和子宫动脉搏动指数的水平，结果发现前者的PAPP-A水平显著低于后者，而子宫动脉搏动指数显著高于后者，这与国内外的报道一致[14-17]。当PAPP-A取第5百分位数作为预测子痫前期的截断值时，其阳性预测值为18.8%，阴性预测值为95.6%，与国外报道相当[18]，具有较好的预测价值。此外，通过受试者工作特性曲线结果，发现当单独使用标志物预测子痫前期时，子宫动脉搏动指数的筛查效能优于PAPP-A。这可能与妊娠期高血压本身的基本病理生理变化有关。在子痫前期患者，其全身小血管痉挛，母体的子宫螺旋动脉发生动力学改变，直接表现为搏动指数异常；而当胎盘灌流受影响导致胎盘功能低下后，从而出现母体血清中PAPP-A水平降低。可见，子宫动脉搏动指数更加直接体现了母体情况。

目前，阿司匹林在预防子痫前期方面显示有不错的效果[19]，这使得通过一种预测方法筛查出高风险人群成为一项具有重大意义的措施。基于对PAPP-A和子宫动脉搏动指数在预测子痫前期的研究报道，以及目前可用的风险评估策略，可将其积极有效的运用于临床，以达到早期预防，减少子痫前期的发生，对降低母婴死亡率有重要意义。