不同剂量下2组药物联合应用对犬镇静镇痛效果的影响

熊晨昱,成安慰,刘 玥,周 意,张 迪,,汤小朋,

(1.中国农业大学动物医学院,北京 海淀 100193；2.中国农业大学动物医院,北京 海淀 100193；3.北京市朝阳区芭比堂动物医院,北京 朝阳 100102)

右美托咪啶为α2肾上腺能激动剂,布托啡诺为阿片类药物,κ-激动剂/μ-拮抗剂,咪达唑仑为苯二氮卓类药物,3种药物联合应用可以提供短效、中度至深度镇静效果及轻度至中度镇痛效果[1]。目前,咪达唑仑在兽医临床使用度不高[2]。本试验评价了不同剂量配比下咪达唑仑、右美托咪啶、布托啡诺联合用药对于犬临床检查的有效性及安全性。

1 材料与方法

1.1 试验动物 ASA I-II级试验犬6只,雌雄各半,体重6.73±1.24 kg,年龄均小于6岁,临床检查健康。同一条件下饲养1周后进行试验,每只犬试验后间隔7 d后进行下一轮试验。

1.2 试验器材 Patient Animal监护仪(Votem,Korea,Zip.200-944),Wagner压力计,多普勒压力计(ALOHA,OREGON U.S.A)。

1.3 试验药品 多咪静盐酸右美托咪啶注射液：硕腾动物保健公司,批号：138445-1；布托啡诺；咪达唑仑：宜昌人福药业有限公司,批号：1150601。

1.4 试验分组及方法 试验犬在用药前禁食禁水6 h,称重,埋植留置针于头静脉,待动物体征平稳后记录各项指标,作为基础值(T0)。15 min后静脉注射右美托咪啶(DEX)、布托啡诺(BUTO)、咪达唑仑(MID)混合液。静脉注射A组：BUTO 0.2 mg/体重,MID 0.2 mg/kg体重,DEX 2.5 mcg/kg体重；静脉注射B组：BUTO 0.4 mg/kg体重,MID 0.4mg/kg体重,DEX 2.5mcg/kg体重。监测注射药物后5 min,10 min,15 min,20 min,25 min,40 min,55 min,70 min,85 min的各项指标,直至动物苏醒至可自由走动,并记录持续时间。

1.5 监测指标 动物右侧卧,分别测量心率(HR)、呼吸频率(RR)、心电图(ECG)、呼气末二氧化碳(EtCO2)、血压(BP)、脚趾可承受最大压力(AP)。 其中 SpO2、ECG、HR、EtCO2、BP 利用 Patient Animal监护仪(Votem,Korea,Zip.200-944)进行监测。观察胸腹壁起伏监测RR[3]。利用Wagner压力计按压左后肢记录AP值。记录OAA/S镇静评分[4]、墨尔本评分[5],观察动物有无其他不良反应。

2 数据处理

应用SPSS 17.0数据统计分析软件,对数据进行一维方差分析,相关性分析采取多变量间两两直线相关回归分析,试验结果以平均数±标准差表示,P＜0.05为差异显著,P＜0.01为差异极显著[3-6]。

3 试验结果

3.1 基本体征监测结果

3.1.1 心血管指标 给药前后,血压在组内及组间比较未见显著变化(P＞0.05)。注射10 min内2组试验犬出现心率显著下降(P＜0.05)的情况,组间差异极显著(P＜0.01),其后A、B 2组均出现窦性心动过缓(HR＜80 bpm),ECG显示2组均出现心律不齐。A组在60-80 bpm,B组在60-70 bpm之间波动,持续70 min,之后均降至55 bpm后逐渐回升。SpO2在给药前后组内未见显著性变化(P＞0.05),均在95%以上,见表1。

3.1.2 呼吸系统指标 试验犬在给药前出现紧张情绪,呼吸频率增加,在给药后有显著下降(P＜0.05)后平稳的趋势,组间差异无显著性变化(P＞0.05)。给药后10 min,A、B 2组试验犬呼吸频率分别降至 19.33±9.29 bpm,19.83±6.27 bpm,分别持续 45 min、70 min；EtCO2在给药前后组内未见显著性变化(P＞0.05),均在35～55 mmHg之间,见表1。

表1 基本体征监测

3.1.3 可承受压力 A、B 2组给药后组内比较有显著性差异(P＜0.05),组间差异极显著(P＜0.01),B组可承受压力明显高于A组。A、B 2组可承受压力分别在给药后15 min、10 min时达到最大,A组为13.98±2.84 kg,B组15.63±1.83 kg。之后2组可承受压力值均呈线性下降趋势,且B组下降趋势较A组大,见图1。

图1 可承受压力(AP,单位：kg)监测

3.2 镇静镇痛效果监测结果 试验数据表明,组内比较给药前后镇静镇痛评分下降效果极显著(P＜0.01),见图2、图3。A组数据总体镇静持续时间明显高于B组；A在给药约10 min后达到最佳镇静镇痛效果,此状态可持续5～10 min,之后逐渐恢复意识,在50～60 min后镇静效果不稳定；B组镇静起效时间较A组慢,给药后约20 min达到最佳镇静效果,持续时间5 min,之后逐渐恢复意识,55 min后镇静效果不稳定,且对声音刺激反应敏感；A组深度镇静(即镇静评分为0分,对挤捏斜方肌无反应)[4]持续时间及疼痛缺失时间(墨尔本评分为0分,对疼痛刺激无反应)[5]都明显短于B组；A组深度镇静持续时间22.5±16.01 min,疼痛缺失时间20.83±21.10 min,B组深度镇静持续时间25.83±11.33 min,疼痛缺失时间26.7±13.12 min。A组各试验犬在出现第1次抬头后平均12.5 min后可起身走动；B组各试验犬在出现在第1次抬头后平均17.7 min后可起身走动。

图2 镇静评分监测

图3 墨尔本评分监测

3.3 不良反应 A组有1只试验犬在给药后出现兴奋,对声音刺激敏感,肌肉颤抖,2只试验犬在恢复期出现肌肉颤抖；B组有5只试验犬在给药后出现兴奋,肌肉颤抖,对声音刺激敏感,2只试验犬在恢复期出现肌肉颤抖。

4 分析与讨论

试验结果显示,本试验A、B 2组所有犬均出现窦性心动过缓及心律不齐的现象,但2组血压、SpO2均变化不显著(P＞0.05)。K.Kojima[7]等人研究表明,运用右美托咪啶初期血压升高,引起代偿性心率减慢,加上右美托咪啶对中枢神经的抑制作用,使得心率降低的现象更为明显。文献表明,与单独应用右美托咪啶相比,若要达到相同镇静深度,可降低右美托咪啶,增加咪达唑仑剂量,减少右美托咪啶对心血管的影响[3]。A、B 2组结果对比表明,增加咪达唑仑和布托啡诺的药量,心率下降后恢复正常的时间缩短,这与文献指出增加咪达唑仑剂量可以减少右美托咪啶对心血管副作用所描述的一致。

2组试验犬均未给予纯氧支持,吸入氧浓度为21%,旨在评估不给予纯氧支持时药物对动物通气的影响[8]。试验结果表明,所有试验犬呼吸频率均显著下降(P＜0.05),但EtCO2无显著性变化(P＞0.05),均在35～55 mmHg之间。Tatsushi Mutoh等人[8]研究表明,布托啡诺会引起不同程度的呼吸抑制,为药物剂量依赖性。右美托咪啶会引起轻度呼吸抑制,这是由于产生镇静作用后,呼吸中枢受到相应抑制所致。咪达唑仑对于心血管和呼吸系统影响很小[7-8]。

右美托咪啶和咪达唑仑联合应用时主要是通过作用于中枢神经GABA受体和α2肾上腺素能受体从而产生镇静效果[1]。布托啡诺单独运用在健康犬时镇静效果很小[4]。右美托咪啶能产生一种类似于正常睡眠的“可唤醒”镇静状态[9],这也是恢复期试验犬对于声音刺激敏感导致镇静评分波动性大的原因。A、B 2组比较发现A组深度镇静持续时间22.5±16.01 min,在出现第一次抬头后平均12.5 min后可起身走动；B组深度镇静持续时间25.83±11.33 min,在出现在第一次抬头后平均17.7 min后可起身走动。文献表明[1],3种药物在上述2组剂量下,联合应用时可以提供深度镇静,持续时间为20～25 min,与试验结果一致。由试验结果可知,增加咪达唑仑和布托啡诺的药量,试验犬在给药后及恢复期出现不良反应的风险增加。文献[1]表明咪达唑仑剂量增加对健康犬会产生兴奋作用。阿片类药物引起犬烦躁不安的现象少见[10],因此推测由于咪达唑仑剂量增加导致恢复期出现不良反应的试验犬增多。

混合液中具有镇痛作用的药物为右美托咪定和布托啡诺[1]。由试验结果可知,A组疼痛缺失时间20.83±21.10 min,B组疼痛缺失时间26.7±13.12 min。A、B 2组可承受压力分别在给药后15 min、10 min时达到最大,A组为13.98±2.84 kg,B组15.63±1.83 kg。结果表明A组药物起效时间快,犬达到疼痛缺失状态的时间较B组短。B组起效慢,达到疼痛缺失状态的时间长,持续时间长,可承受最大压力较A组大,镇痛效果好于A组。文献[1]表明右美托咪啶和布托啡诺所产生的镇痛效果呈剂量依赖性,与试验结果相符。