非药物干预对轻度认知功能障碍病人作用的证据总结与评价(二)

认知干预是指通过改变或影响个体已有的认知思维模式来影响个体的(运动)行为水平的各种主动措施，主要包括认知康复、认知训练、认知刺激等[1]。因其经济、便利、无创伤、易操作、好实施，不受时间和场地限制[2]，目前已经发展成为维持和增强早期阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease，AD)病人认知功能的一项措施[3]。认知功能障碍病因及发病机制极其复杂，与年龄、文化程度、地区差异、日常生活活动能力、心理社会因素、躯体疾病等密切相关。因此，评估病人的认知功能障碍及其严重程度，并予以个性化的认知功能训练，对达到尽可能维持目前的认知功能状态是十分必要的[4]。近年来，针对轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)的认知干预疗效临床研究不断增加，相关系统评价逐渐增多，但不同系统评价在文献质量、结局指标、分析方法等方面有所差异，针对认知干预MCI效果的结论有所不同，本研究通过对MCI认知干预相关研究进行证据总结与评价，探讨认知干预对MCI病人的临床疗效，以期为制订MCI病人相关指南推荐意见提供参考性建议。

1 对象与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究类型

指南、系统评价/Meta分析。

1.1.2 研究对象

符合系列文章——非药物干预对轻度认知功能障碍病人作用的证据总结与评价(一)[5]中纳入标准及其诊断标准的MCI人群。

1.1.3 干预措施

采用单一认知干预，包括认知训练、认知刺激、认知康复或多种认知干预相结合的干预方式。不限制干预形式(个体化或以小组为单位)、强度、干预时间、频率。

1.1.4 排除标准

①无法提取数据的文献；②重复发表文献；③非中文、英文文献。

1.2 检索策略

1.2.1 临床实践指南(Clinical Practice Guideline，CPG)的检索

①检索资源：中国知网(CNKI)、PubMed及加拿大安大略注册护士协会(Registered Nurses Associa tion of Ontario,RNAO)官网、美国神经病协会(American Academy of Neurology,AAN)官网、英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)官网、苏格兰院际指南网(Scottish Intercollegiate Guideline Network，SIGN)，数据库检索时限均为2014年1月—2018年4月。②检索式：中文检索式为(“轻度认知功能障碍”或“轻度认知功能损害”或“轻度认知功能减退”)合并(“指南”或“临床实践指南”或“指引”或“常规”或“共识”或“推荐”)。英文检索式为(“cognitive dysfunction”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment *”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or“MCI”or“MCD”)and(“guideline”(MeSH terms)or“guideline *”or“practice guideline”or“consensus *”or“routine *”or“recommendation”)。

1.2.2 系统评价的检索

①检索资源：计算机检索Cochrane Library、PubMed、CINAHL、Web of science、CNKI、维普、万方数据库，收集国内外公开发表的关于MCI认知干预的相关系统评价，检索时限为2014年1月—2018年4月，并辅助追溯参考文献。②检索式：中文检索式为(“轻度认知功能障碍”或“轻度认知功能损害”或“轻度认知功能减退”或“MCI”或“MCD”)合并(“系统评价”或“meta分析”或“Meta分析”或“荟萃分析”或“汇总分析”)合并(“认知干预”或“认知训练”或“认知康复”或“认知刺激”或“计算机辅助认知训练”或“定向力训练”或“定向力”或“记忆训练”)。英文检索式为(“cognitive dysfunction”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment *”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or“MCI”or“MCD”)and(“meta-analysis as topic”(MeSH terms)or“meta-analysis *”or“systematic review *”or“meta-analysis and systematic review”)and(“cognitive training”or“cognitive retraining”or“cognitive remediation”or“brain training”or“cognitive rehabilitation”or“cognitive stimulation”or“cognitive intervention *”or“cognition-focused intervention *”or“cognition-based intervention *”or“computer-based cognitive training”or“computerized cognitive training”or“memory training”or“memory rehabilitation”or“memory therap *”or“memory group *”or“memory support”or“reminiscence”or“reminiscence intervention *”or“reminiscence therap *”or“reality orientation”or“reality orientation therap *”or“psychomotor performance”)。

1.3 文献筛选及资料提取

由两名评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要为：①纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间等；②干预组与对照组病人基本特征，包括纳入研究数、样本量、干预措施、干预时间、干预频率；③所关注的结局指标和主要结论。

1.4 质量评价

纳入研究的质量评价由两名研究者独立完成。采用AMSTAR 2量表(A Measure Tool to Assess Systematic Reviews 2，AMSTAR 2)对系统评价/Meta分析的方法学质量[6]进行评价，该量表共含16个条目，其中6个条目为关键条目，评价结果分为高、中、低、极低；采用GRADE系统(Grades of Recommendations Assessment Development and Evaluation，GRADE)[7-8]对证据体进行证据质量评价，针对5个降级因素(偏倚风险、一致性、精确性、间接性、发表偏倚风险)进行证据体分级，将证据级别分为高、中、低、极低4个等级。采用AGREE Ⅱ标准(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ)[9-10]对指南的范围和目的、参与人员、严谨性、清晰性、应用性及独立性6个领域的23个条目及总体质量进行评价，并给出是否推荐使用该指南的意见。每个条目按7分制进行评价，很不同意计1分，非常同意计7分，得分越高，表示指南对该条目考虑的越周全。以标化百分比作为各领域最终得分，标化百分比=(实际分-最低分)/(最高分-最低分)，标化百分比越高，表示指南质量越高。纳入研究的质量评价过程中如遇分歧，讨论解决，必要时与第3名研究者商议。

2 结果

2.1 文献检索结果

系统评价初步检索共获得MCI认知干预文献137篇，剔除重复文献后获得文献102篇，通过阅读题目、摘要，排除文献92篇，阅读全文后最终纳入系统评价文献4篇[11-14]。文献筛选流程及结果见图1。临床实践指南初步检索共获得文献706篇，经过逐层筛选，最终仅纳入1篇与MCI认知干预相关推荐意见的指南[15]，其内容涵盖了非药物管理，如认知疗法、运动干预和饮食干预等。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究基本特征

本研究纳入的4篇系统评价[11-14]中，3篇[11,13-14]为英文文献，1篇[12]为中文文献。各文献样本量为224～2 177例。干预组措施包括记忆训练、记忆康复、计算机认知功能训练，对照组措施主要为空白对照、常规治疗。详见表1。

2.3 指南质量评价结果

①组内相关系数(ICC)一致性：2名研究者对1部指南评价的ICC值均>0.9，一致性较好。②各领域得分质量评价：该指南在范围和目的、参与人员、严谨性、清晰性、应用性及独立性的AGREE Ⅱ评价标化百分比分别为66.70%、53.30%、53.10%、72.20%、62.50%、0.00%。指南总体质量较好。

2.4 系统评价研究质量评价结果

本研究采用AMSTAR 2量表对纳入的4篇系统评价[11-14]进行方法学质量评价，评价结果详见表2。

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入研究质量评价结果

注：①研究问题和纳入标准是否遵循PICO原则？②是否具有前期设计方案，对于与研究方案不一致处是否进行说明？③系统评价作者在纳入文献时是否说明纳入研究的类型？④是否采用了全面的检索策略？⑤是否采用双人重复式文献选择？⑥是否采用双人重复式数据提取？⑦是否提供了排除文献清单并说明其原因？⑧是否详细地描述了纳入的研究？⑨是否采用合适工具评估每个纳入研究的偏倚风险？⑩是否报告纳入各个研究的资助来源？是否采用了合适的统计方法合并研究结果？是否评估了每个纳入研究的偏倚风险对Meta分析结果或其他证据综合结果潜在的影响？解释或讨论每个研究结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险？是否对研究结果的任何异质性进行合理的解释和讨论？进行定量合并，是否对发表偏倚(小样本研究偏倚)进行充分的调查，并讨论其对结果可能的影响？是否报告了所有潜在利益冲突的来源，包括所接受的任何用于制作系统评价的资助？④⑦⑨为遴选出影响系统评价制作及其结果效度的6个关键条目

2.5 证据体质量分级

考虑到纳入研究的方法学质量及样本代表性，本研究仅对含Meta分析的2篇文献[12，14]进行证据体分级，详细列出每个证据体下文献的GRADE评价细节(详见表3)，结果表明：计算机认知功能训练治疗MCI后，病人整体认知功能评分高于常规治疗病人(整体认知功能评分越高，认知能力越高)[14]，定向能力干预效果优于常规治疗病人[12]，注意力效果优于常规治疗病人[12]，但两者记忆力比较，差异无统计学意义[12]。

表3 计算机认知功能训练与常规治疗MCI的证据概要

1) 随机分组序列的产生方法报告不充分；2) 分配隐藏报告不清楚；3) 盲法未描述；4) 存在无法解释的异质性；5) 未达到最优信息样本量

2.6 指南推荐防治措施

2016年中国老年医学学会认知障碍分会形成中国认知障碍患者照料管理专家共识，建议认知功能训练频率为每周5次或6次，每次1 h，强调以病人为主体，时间和强度遵循个体化原则，提出认知功能训练主要包括记忆力训练、定向力训练、语言交流能力训练等[15]。2017年美国神经病协会(AAN)新发布指南，进一步肯定了认知功能训练的作用，首次推荐MCI病人进行认知功能训练(C级推荐)[16-17]。

2.7 主要结局指标

2.7.1 整体认知功能

纳入文献中，两篇系统评价[11,14]分析了认知干预对MCI病人整体认知功能的影响，其中文献[11]结果显示：记忆力训练对整体认知功能的影响差异有统计学意义[Hedges′g=0.51，95%CI(0.10，0.93)，P=0.02]，但其作用效果较小。而文献[14]显示：计算机认知功能训练对MCI病人有中度及以上益处[k=12，g=0.38，95%CI(0.14，0.62)，P=0.002，I2=44.17%](证据质量为低)。

2.7.2 记忆力

3篇系统评价[11-12,14]分析了认知干预对MCI病人记忆力的影响，文献[11]和文献[14]结果显示：与空白对照/常规治疗相比，认知干预能有效改善MCI病人记忆力，两组比较差异有统计学意义[MD=3.23，95%CI(2.17，4.29)，P<0.000 01][k=9，g=0.74，95%CI(0.32，1.15)，P<0.001]。而文献[12]显示：在常规治疗基础上加入计算机认知功能训练与在常规治疗基础上加入传统认知功能训练对记忆力的改善差异无统计学意义[MD=2.45，95%CI(-1.08，5.97)，P=0.17](证据质量为极低)。

2.7.3 不同认知领域

1篇系统评价[12]分析了计算机认知功能训练对MCI病人不同认知领域的干预效果，结果显示：在常规治疗基础上加入计算机认知功能训练对注意力改善情况效果优于在常规治疗基础上加入传统认知功能训练[MD=1.28，95%CI(0.04，2.52)，P=0.04]。而定向能力方面，两组比较差异无统计学意义[MD=1.18，95%CI(-1.86，4.22)，P=0.45](两项结局指标证据质量均为极低)。

2.7.4 日常生活能力及生活质量

1篇系统评价[13]对MCI病人日常生活能力及生活质量进行了描述性分析，结果显示：认知训练对MCI病人日常生活能力有中等效果，但对其生活质量无显著影响。

3 讨论

3.1 MCI认知干预的有效性

本研究结果表明：认知干预可提高MCI病人整体认知功能，且经过认知干预，MCI病人在定向能力、注意力、执行功能等方面得到了提高，但在记忆力方面研究结果不一，原因可能是纳入研究认知干预实施方案存在差异且样本量不足。此外，认知干预的随访数据也提示MCI病人持续受益，认知功能训练可作为有益的尝试。可见，对MCI病人予以个性化认知干预，对尽可能维持病人目前认知功能状态是十分必要的。

3.2 MCI认知干预相关系统评价的方法学质量有待提高

尽管系统评价被认为是最佳的证据整合形式，但由于受到方法学质量及纳入的原始研究质量影响，应对系统评价结论谨慎对待[18]。本研究采用AMSTAR 2量表对4篇系统评价[11-14]的方法学质量进行评价，结果显示其整体质量等级为低、中各两篇。方法学质量缺陷主要表现为均未报告纳入研究的资助来源及说明纳入研究类型；两篇系统评价[11-12]未报告潜在利益冲突的来源，这可能潜在影响结果客观性的利益关系，未来应给予重视；两篇系统评价[11-12]缺乏前期设计方案、未进行注册，这可能影响系统评价的严谨性，未来制作系统评价前应制订详尽的计划书，遵循计划书能降低系统评价过程中的偏倚风险；4篇系统评价均未对纳入此类型研究的原因进行解释；1篇系统评价[12]在解释或讨论研究结果时未考虑纳入研究的偏倚风险，其质量很可能因原始研究设计方法不严谨受到影响；2篇系统评价[11，13]未定量合并分析效应值，仅按结论进行描述，可能导致研究结果偏倚。此外，纳入各系统评价所选取的结局指标复杂不一，缺乏统一、标准的效果评价指标。

3.3 MCI认知干预相关系统评价结论的证据强度较低

本研究采用GRADE系统针对定量合成的2篇系统评价[12,14]的4个结局指标即整体认知功能、记忆力、定向能力、注意力进行证据体质量评价，结果表明：1项结局指标为低质量，3项结局指标为极低质量。导致证据质量降级的因素主要包括3方面。①偏倚风险：纳入研究在随机、分配隐藏和盲法方面存在较大缺陷，如随机方法报告不充分，未提及分配隐藏或未报告盲法，仅个别研究报告采用测量者盲，但计算机认知功能干预由于自身特点，无法做到实施者盲，也很难做到病人盲。结局测评大多是易受主观影响及需要通过问卷测量的主观指标，故测量者盲还是很有必要的。②不一致性：不同研究间置信区间重叠程度小，异质性检验I2值大，存在无法解释的异质性，原因可能是不同研究认知干预持续时间、干预实施方案及选取的结局指标测评工具不同，因数据有限，系统评价的作者常无法进行有效的亚组分析。③精确性：纳入研究样本量未满足最优信息样本量(本研究行粗略估计，即如果二分类变量资料某证据体事件总发生数<300，连续变量资料某证据体总样本量<400，则考虑不符合最优样本量的可能性较大)，以上因素均能导致系统评价结论与真实情况存在较大差异。

4 小结

尽管大量研究显示：认知干预在MCI人群中具有一定效果，但综合目前认知干预治疗MCI的研究，其方法学质量有待提高。未来研究还需注重：①进行长期效果观察，且进行定期随访，以探究其长期干预效果并设置终点结局指标，如AD的发生率、死亡率等。②利用规范、统一、标准的认知干预模式和测量工具，开展大样本、长期随访随机对照试验，进一步探讨认知干预对MCI人群的影响。③深入开展系统的研究，阐明其潜在的神经生物学机制，采用科学的研究设计，摸索适宜的认知训练策略和方式，逐步建立具有可推广性的认知训练干预技术，为深入开展MCI预防研究提供基础。