急性缺血性脑卒中后早发型癫痫相关认知障碍的危险因素☆

张艳君 杨国帅○☆ 刘炫君 胡裕洁 王淑玲

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者有2%～18%在卒中后出现痫性发作，早发型癫痫(early-onset seizure，ES)是指卒中后2周内发生的癫痫[1]。脑缺血和癫痫发作的双重损害可导致患者记忆、计算及语言能力等认知功能受损[2]，有文献报告超过 1/3的癫痫患者存在不同程度的认知损害[3]，EPASS患者认知功能障碍，不但增加了脑卒中致残率和死亡率，也给社会带来了沉重的负担。目前关于EPASS相关认知障碍危险因素的研究未取得一致性的结论[3-4]，本研究通过探讨此类患者发病的危险因素，对认知功能障碍患者尽早干预，能够降低其认知功能受损程度，提升生活质量，减轻患者及其家庭负担。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取中南大学湘雅医学院附属海口医院神经内科2013年6月至 2018年5月入院的EPASS患者。纳入标准：①急性缺血性脑卒中和早发型癫痫的诊断符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[5]和2014年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）制定的标准[6]，均经头颅MRI及脑电图证实；②AIS发病后7 d内入院；③AIS后14 d内出现癫痫发作。排除标准：①有严重意识障碍；②因卒中后失语、偏瘫等不能完成量表检查；③怀疑发病前有癫痫和认知障碍；④合并其它神经疾病如脱髓鞘病、神经变性病等；⑤合并严重心脏、肝脏或其他系统疾病；⑥有精神障碍者；⑦酒精依赖或药物滥用史；⑧使用可能影响认知的抗癫痫药（苯巴比妥、卡马西平）。共收集AIS患者5520例，其中卒中后癫痫患者240例，排除AIS后超过7 d入院的患者14例，晚发型癫痫10例，未完善头颅MRI检查的2例，不能完成量表评估的17例，卒中前有认知障碍的14例，使用苯巴比妥或卡马西平患者10例，随访中死亡5例，最终将具备完整资料的168例EPASS患者纳入本研究。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集研究对象的临床资料，包括年龄、性别、受教育年限、体重指数、既往史（吸烟、饮酒史、高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死病史等）、卒中病因学分型、基线体温、卒中严重程度（NIHSS评分）、梗死的部位（皮层、皮层下）、梗死范围（多脑叶梗死、单脑叶梗死）、癫痫发作类型及发作频率、实验室检查指标如总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血尿酸、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、D-二聚体（D-dimer，DD）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平。入院2 d内完成头颅MRI检查，记录责任病灶部位和范围。病灶部位分为皮层，包括额、颞、顶、枕叶，皮层下白质包括内囊、丘脑、豆状、尾状核。病灶范围为单脑叶和多脑叶。血液指标采集时间均为入院后次日清晨，采集空腹静脉血。

1.2.2 研究分组 两组患者均按照2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[5]及2014年国际抗癫痫联盟制定的标准[6]给予相应治疗。所有EPASS患者在癫痫发作后（28±7）d已完成MMSE评分癫痫发作后（28±7）d内出院患者亦有随访评分，根据该评分将患者分为认知障碍组与非认知障碍组。对两组患者的上述各指标进行分析，探讨EPASS相关认知障碍的危险因素。

1.2.3 认知功能评定 采用简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE） 评定认知功能。所有患者均于急性缺血性脑卒中首次癫痫发作后第(28±7)d进行，评估其认知功能。在进行量表测定时应由两位经过资格认证的主治及以上医师进行评估，并确保环境安静，排除外界干扰，在10 min内完成测定，患者配合测定。MMSE量表评估标准：MMSE包括定向、记忆、计算语言、视空间、运用及注意等方面的测试,共30个条目,总分30分,根据不同文化水平划界,文盲组17分,小学组20分,初中及以上组24分,低于或等于划界分为认知功能受损。

1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS 20.0进行统计学处理。计量资料采用x±s/M(QL，QU)描述，正态分布连续变量使用t检验，Mann-Whitney U检验用于类比非参数检验。计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析方法筛选相关危险因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 单因素分析 168例急性缺血性脑卒中后早发型癫痫患者中，有83例AIS后ES患者出现认知障碍，非认知障碍组85例。通过统计学分析显示两组患者在年龄、中-重度卒中 （基线NIHSS评分＞15分）、皮层梗死、多脑叶梗死、癫痫全面强直-阵挛发作、癫痫发作频率≥1次/d相比差异具有统计学意义（P＜0.05，表 1）。

2.2多因素分析 将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示中-重度卒中 （OR=4.386，P=0.006）、 皮层梗死（OR=6.430，P=0.012）、 癫痫全面强直-阵挛发作（OR=8.189，P=0.004）、 癫痫发作频率≥1 次/d（OR=12.818，P＜0.001）是 EPASS 患者相关认知障碍的独立危险因素（表2）。

3 讨论

脑卒中和癫痫是神经系统常见的疾病，认知障碍是卒中和癫痫患者常见的伴随症状，卒中后癫痫患者的认知功能障碍可表现为注意力、记忆力下降，对事物的感知、判断、学习等方面的能力减退。本研究显示EPASS患者认知功能障碍的发生率为49.4%，说明了认知功能障碍在EPASS患者中相当常见。因此，在临床工作中，我们在针对脑缺血和癫痫治疗的同时，也应提升对患者认知状况的关注[7]。

既往对卒中后癫痫的研究相对较多，但是未将癫痫细化研究，根据癫痫首次发作的时间可将卒中后癫痫分为早发型癫痫和迟发型癫痫（late seizure,LS），研究认为早发型癫痫和迟发型癫痫有着不同的发病机制及发作形式，早发型癫痫主要与急性期脑组织的缺血、缺氧、坏死有关，迟发型癫痫主要与急性期后逐渐出现的胶质增生及神经元变性相关[8]。相比迟发型癫痫而言，早发型癫痫与急性卒中脑缺血后病理生理交互作用关系可能更为密切[1]。本研究以AIS后早发型癫痫为研究对象，更突出了急性缺血性脑卒中、癫痫与认知障碍三者的关联性。

目前已有许多研究探讨了卒中后癫痫相关认知障碍的危险因素，这些因素包括高龄、多次卒中、前循环卒中、皮层受累、发作频率高等[9-10]。本研究显示皮层梗死、癫痫发作频率≥1次/d是EPASS相关认知障碍的危险因素，与大多数文献报道一致，其机制可能为皮层梗死更易导致神经细胞钠泵衰竭及钙离子堆积，降低癫痫发作的阈值，较高频率的癫痫发作可使神经元反复异常放电及单次放电时间延长，导致患者缺氧、乳酸酸中毒及兴奋性神经递质过度释放，更易引发继发性神经元代谢异常及结构损伤，加重认知功能损害。既往研究关于卒中的严重程度、癫痫的发作类型与EPASS相关认知障碍的关系并不一致，本研究发现，中-重度卒中、癫痫全面强直-阵挛发作为EPASS相关认知障碍的危险因素，其可能与中-重度卒中患者脑白质损伤更严重，脑血流量下降更加明显[11-12],全面强直-阵挛性癫痫发作脑广泛异常放电，脑组织多为弥漫损伤有关[13-14]。此外，我们探讨了常见的血清学指标与EPASS相关认知障碍的关系，但未发现二者存在肯定的关系。我们将经单因素分析筛选出的EPASS相关认知障碍差异有统计学意义的6项指标（年龄、中-重度卒中、皮层梗死、多脑叶梗死、全面强直-阵挛发作及癫痫发作频率≥1次/d）进行多因素逐步回归分析，发现年龄及多脑叶梗死不是EPASS后认知障碍的独立危险因素，但在以往的部分研究中认为其与卒中后癫痫相关认知障碍有一定的关联性，年龄和多脑叶梗死是否为EPASS相关认知障碍的危险因素仍需进一步探究。

表1 急性缺血性卒中早发型癫痫认知障碍危险因素的单因素分析

表2 急性缺血性脑卒中后早发型癫痫相关认知障碍的多因素logistic回归分析

本研究作为回顾性研究具有一定的局限性，入组的老年患者可能存在较多影响认知的其它潜在疾病，可能存在非痉挛性癫痫患者等不易识别的癫痫发作，亦存在样本量较少、单中心研究、随访时间短等不足，尚需前瞻性、多中心等设计良好的研究证实。

总之，明确EPASS相关认知障碍的独立危险因素，尽早采取多方面预防及治疗，有利于降低其发病率，减轻认知功能损害对患者生活质量的影响，为EPASS相关认知障碍的诊治与预防提供可靠的临床依据。