高龄女性骨质疏松症患者对特立帕肽治疗的依从性及用药前后骨密度等指标的变化

汪菲菲 边平达 王珏 寿张轩 陈锦平

特立帕肽是一种利用基因重组技术人工合成的34个氨基酸片段，是第一个被证明有成骨作用的抗骨质疏松症（OP）药物[1]。每日小剂量（20μg）皮下注射特立帕肽，不仅能重建已丢失的松质骨，刺激皮质骨及骨小梁生长，使骨量明显增加，而且能促进骨膜形成及骨小梁的连续性，加快骨折愈合[2-3]。虽然该药已于2011年底进入中国大陆，但由于国内医学界对其了解不多，故在国内应用仍然很少。那么，高龄女性OP患者对特立帕肽治疗的依从性如何，特立帕肽对高龄女性OP患者的骨密度、骨转换标志物（BTMs）、血液生化指标有何影响，目前国内还缺少类似的调查研究。为此，本文分析了30例高龄女性OP患者特立帕肽的使用情况，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2013年1月至2016年12月在本科接受特立帕肽治疗且已停用的高龄女性OP患者30例，年龄 80～91（84±3）岁；合并高血压 18 例、冠心病 3例、2型糖尿病7例、慢性阻塞性肺疾病（COPD）5例、慢性胃炎8例。纳入标准：高龄（≥80岁）女性，且经双能X线吸收法测定优势侧股骨颈骨密度（FNBMD）、总髋部骨密度（THBMD）或 L1～4骨密度（LSBMD）的 T值≤-2.5，或有脆性骨折史。排除标准：（1）患有严重肾功能不全、甲状旁腺功能亢进、高钙血症、Paget病、恶性肿瘤等疾病者；（2）正在接受双膦酸盐类、降钙素类、雌激素受体调节剂等药物治疗者[4]。

1.2方法30例患者都曾接受特立帕肽（进口药品注册证号：S20110021，20μg/d，皮下注射，美国礼来公司）治疗，同时口服碳酸钙D3片（每片含碳酸钙1 500mg、维生素 D3125IU，批号：M72416，用量：1片/d，惠氏制药有限公司）。患者在接受特立帕肽治疗前均检测骨密度、BTMs和血液生化指标，在接受治疗后每月检测1次BTMs和血液生化指标，治疗6个月后复查骨密度。并观察患者有无恶心、肢体疼痛、头痛、眩晕、低血压等不良反应。对不能坚持特立帕肽治疗的患者，询问其停药的主要原因。

1.2.1 骨密度检测 选择美国GE公司生产的Lunar Prodigy双能X线骨密度仪，测量由专人负责，每天测量前均用腰椎模型进行仪器精密度质控测试。测量时患者仰卧在扫描台正中，脚固定在特制脚架上以确保下肢处于内旋位。测量并记录优势侧FNBMD、THBMD和LSBMD。

1.2.2 BTMs和血液生化指标检测 所有患者均于清晨6∶30～7∶30 空腹抽取肘静脉血 10ml，2h 内离心，取血清置于-20℃冰箱，成批待检。采用日本Roche e 601免疫发光分析仪检测Ⅰ型前胶原氨基端前肽（P1NP）、骨钙素（OC）、Ⅰ型胶原羧基末端肽交联（CTX）、25-羟基维生素 D[25（OH）D]和甲状旁腺素（PTH）等，上述5种试剂盒均由德国罗氏诊断有限公司生产。采用日本HITACHI 7600-010全自动生化分析仪测定血糖、肌酐、尿酸、血钙等。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以表示，治疗前后比较采用配对样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高龄女性OP患者接受特立帕肽治疗的依从性30例患者接受特立帕肽治疗的持续时间为1～24个月，仅11例连续使用超过6个月。停止使用特立帕肽的原因包括出院12例，不良反应6例（其中下肢痛性痉挛3例、痛风2例、低血压1例），转科4例，拒绝用药3例（其中2例担心诱发骨肉瘤，1例认为该药无效），其他原因5例（药物短缺2例，BTMs下降、疗程已到和食物中毒各1例）。

2.2 特立帕肽对11例患者骨密度、BTMs和血液生化指标的影响 与治疗前比较，11例患者接受特立帕肽治疗6个月后LSBMD、P1NP、OC、CTX、尿酸和血钙均明显升高，PTH明显下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 1。其中 P1NP、OC、CTX、PTH、尿酸和血钙在6个月间的变化情况见图1。

表1 特立帕肽治疗6个月后对11例患者骨密度、BTMs和血液生化指标的影响

图1 特立帕肽治疗6个月后对11例患者P1NP、OC、CTX、PTH、尿酸和血钙的影响

3 讨论

本研究显示，在30例接受特立帕肽治疗的高龄女性OP患者中，仅11例连续使用超过6个月，说明高龄女性OP患者特立帕肽的用药依从性较差。从患者停药的原因来看，12例是由于出院而中止，究其原因，一是因为目前该药物尚未普及；二是因为OP常无明显症状，特立帕肽又需每日注射，患者出院后常常不愿再去配药。转科也是高龄女性OP患者停止使用特立帕肽的原因之一，这主要是因为高龄女性常伴有高血压、冠心病、2型糖尿病和COPD等多种疾病，转科后容易忽视对老年OP的治疗。不良反应也是患者停药的常见原因。国外研究表明，约1/4绝经后女性OP患者在接受特立帕肽治疗期间会出现不良反应，其中较常见的不良反应为恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕，也可出现低血压、高钙血症和高尿酸血症等不良反应[5]。在30例患者中，有3例因下肢出现持续性痛性痉挛而停药[6]，2例因尿酸增高伴痛风发作而停药，1例因出现低血压而停药。在拒绝用药的患者中，有1例因怀疑该药物的疗效而停药，另2例因担心用药后出现骨肉瘤而停药。事实上，国外大量临床资料表明，特立帕肽能明显提高绝经后女性的骨密度，降低骨折风险，且未发现会明显增加患者罹患骨肉瘤的风险[7]。可见，要想提高特立帕肽的用药依从性，首先要注意特立帕肽治疗对象的选择，对住院时间较短且出院后又难以配到该药物的患者，或不愿意使用该药的患者，可不予应用；其次，对已经接受特立帕肽治疗的患者，一定要积极沟通，耐心解释，从而尽量延长患者使用特立帕肽的时间。

对11例患者使用特立帕肽6个月前后骨密度的比较发现，LSBMD明显升高。虽然治疗6个月后，患者FNBMD和THBMD未见明显增高，但并这不等于特立帕肽对股骨颈和总髋部骨骼没有成骨作用。这一是因为特立帕肽在促进成骨的同时也有一定的破骨作用；二是因为接受特立帕肽治疗后的新生骨还没有完全矿化，而双能X线吸收法测定的骨密度并不能区分新生骨和陈旧骨[8]。

治疗 6个月后，P1NP、OC、CTX 都持续升高，BTMs（特别是P1NP）升高是特立帕肽治疗有效的重要指标之一[9]。曾有研究表明，特立帕肽可促使25（OH）D向1，25-双羟维生素D转化，从而使25（OH）D水平下降[10]，但本研究结果表明，治疗6个月后，高龄女性OP患者血清25（OH）D水平并没有明显下降，这可能与患者同时服用碳酸钙D3片有关[11-12]。本研究结果显示，接受特立帕肽治疗6个月后，PTH水平明显下降，这主要是由于特立帕肽是一种重组人甲状旁腺素，其氨基酸排列顺序与体内PTH的前34位氨基酸序列完全一致，虽然其半衰期较短，但在皮下注射后会反馈性抑制甲状旁腺分泌PTH，从而使血清PTH水平下降[13]。

治疗6个月后，血糖和肌酐水平都无明显变化，说明特立帕肽不会干扰患者的糖代谢，也不会损害肾功能，但特立帕肽仍应禁用于严重肾功能不全的患者[4]。而尿酸和血钙的总体趋势是升高的，故对接受特立帕肽治疗后出现尿酸升高的患者，要多喝水，少吃富含嘌呤类食物，必要时可服用抑制尿酸合成的药物；而对血钙升高的患者，可暂时停服钙剂，少吃含钙丰富的食物（如牛奶），一般不需要停止使用特立帕肽[14]。

综上所述，高龄女性OP患者特立帕肽的用药依从性较低，应引起临床医师的重视。特立帕肽能提高患者血清BTMs水平，增加LSBMD，但可出现尿酸和血钙升高。本文仅是一个回顾性调查，且样本量较小，因而特立帕肽对患者骨密度、BTMs和血液生化指标的影响，还有待临床进一步研究证实。