内镜下套扎术及硬化剂注射术同步和序贯治疗食管静脉曲张的随机对照研究

何晓燕 胡建文 吕响银 赖衍宗 金向红

食管胃底静脉曲张破裂出血（esophageal gastric varices bleeding,EGVB）是肝硬化失代偿期最常见的危、急、重并发症，是肝硬化患者主要的死亡原因。近年来随着内镜技术的进步与推广，临床上使用内镜技术治疗EGVB越来越普遍。目前国内外各种指南都推荐的首选内镜下治疗方法有内镜下套扎术（endoscopic variceal ligation，EVL）、内镜下硬化剂注射术（endoscopic variceal sclerotherapy，EVS），这两种方法各有其优点和局限性[1-4]。国内外较多研究认为EVL和EVS联合应用于内镜下综合治疗能减少EGVB的复发和再出血率[5-7]，但目前尚无EVL+EVS同步治疗和序贯治疗的随机对照研究报道。为了探讨内镜下综合治疗方法对EGVB的止血效果，笔者对本院消化内科住院治疗的61例肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者采用EVL+EVS同步治疗及序贯治疗，对比研究这两种综合治疗方式的临床疗效，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年1月至2017年6月本院住院治疗肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者61例为研究对象。纳入标准：（1）肝硬化食管静脉曲张破裂出血；（2）年龄20～65岁；（3）内镜或胸部+上腹部增强CT检查发现有食管静脉曲张者。排除标准：（1）合并肝癌；（2）曾行内镜下EVL或EVS治疗；（3）已行经颈静脉肝内门腔静脉分流术治疗；（4）活动性肝炎；（5）排除合并其他严重的心、肺、肾功能不全。采用随机数字表法将61例患者分成同步组30例和序贯组31例，待活动性出血停止、病情稳定后行内镜下检查及治疗。两组患者在性别、年龄以及食管静脉曲张程度、肝功能Child-Pugh分级方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

表1 两组患者内镜治疗前一般情况的比较

1.2 主要器材 H260胃镜（日本Olympus公司）；6连发静脉曲张橡皮套扎器（美国COOK公司）；聚桂醇注射液（陕西天宇制药有限公司）；福爱乐医用组织胶(北京福爱乐科技发展有限公司）。

1.3 治疗步骤 首次EVL治疗前先行胃镜检查，观察静脉曲张程度，呈直线形或略有迂曲的血管为轻度（G1），蛇形迂曲的血管为中度（G2），结节状及瘤样扩张为重度（G3）。如存在胃底静脉曲张则统一先处理胃底曲张静脉，用内镜下三明治法注射组织胶（乙氧硬化醇-组织胶-乙氧硬化醇）治疗（两组共有37例）。

1.4 内镜下操作 （1）同步组：在距贲门上2～5cm处注射聚桂醇注射液，根据静脉曲张程度注射5～15ml（首次治疗时注射量最大，之后按需减量），内镜前端（安装有透明帽）在针眼处压迫止血，同法处理其它食管曲张静脉，退镜后安装六环圈套器，再次进镜，并在注射针眼处下方行EVL（套扎1环），并在同一条曲张静脉注射硬化剂的针眼上方再次行EVL（套扎1～2环），2周后复查，根据食管静脉曲张的情况，决定是否再次治疗，直到食管曲张静脉基本或完全消失。（2）序贯组：先行EVL，从齿状线上开始，向上呈螺旋状套扎6～10环。2周后复查，按需再行EVS（根据静脉曲张程度在曲张静脉起始部注射聚桂醇注射液1～5ml），每次治疗间隔时间为2周，如此循环，直到食管曲张静脉基本或完全消失。

1.5 随访 食管曲张静脉基本或完全消失后1、3、6及12个月时复查胃镜。每次随访时，记录胃镜检查所见的曲张静脉。对于再出血或复发者使用之前的治疗方法追加治疗，追加治疗患者不再纳入下一次常规内镜随访。

1.6 疗效判定 再出血包括近期出血（首次治疗后至食管曲张静脉消失前）和远期出血（食管曲张静脉消失后再出血）。疗效判定参照文献[8]，显效（完全消失）：消化道溃疡、黏膜糜烂完全消失后内镜下看不到曲张静脉，消化道黏膜呈现基本色泽；有效（基本消失）：消化道溃疡、黏膜糜烂完全消失后内镜下仍可见残留细小血管。静脉曲张复发指静脉曲张完全消失或基本消失后，内镜下再次发现静脉明显曲张。

1.7 并发症观察 从治疗开始至随访结束，全程记录两组患者出现的并发症，包括胸骨后疼痛、食管狭窄、吞咽障碍、食管穿孔、出血、纵隔炎、溶血反应、异位栓塞、大出血、发热等，详细记录并发症出现及消失时间、严重程度。

1.8 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 在曲张静脉完全消失、基本消失率方面，同步组与序贯组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。但达到曲张静脉完全及基本消失的平均治疗次数，同步组较序贯组有所减少，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

2.2 近期再出血发生情况 同步组近期再出血4例（13.33%），序贯组近期再出血5例（16.13%），两组近期出血率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。近期再出血大部分发生在第1次内镜下治疗后1周左右。

表2 内镜治疗次数及疗效

2.3 远期再出血及复发情况 至2018年8月，除死亡2例、失访3例外，同步组与序贯组最终实际随访例数均为28例。 随访期间，同步组再出血3例（10.71%），分别出现在治疗结束后第4、6和11个月，序贯组再出血2例（7.14%），分别出现在治疗结束后第5和8个月。两组远期再出血率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。随访期间，同步组复发11例（39.29%），序贯组复发13例（46.42%），两组远期复发率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 并发症发生情况 研究期间出现的并发症包括大出血死亡、发热、胸骨后疼痛、吞咽障碍和食管狭窄。两组间并发症发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 3。

表3 两组患者内镜治疗相关并发症的比较[例（%）]

3 讨论

每年5%～15%的肝硬化患者中可发生不同程度的EGVB，首次出血后6周内病死率可达20%以上，Child-Pugh C级患者EGVB的病死率高达30%～40%，若未采取预防措施，1年再出血率接近60%，病死率达20%[9-11]。目前，治疗EGVB的方法有药物、外科手术、内镜治疗等。随着内镜技术的发展和设备的不断更新，内镜治疗包括EVL及EVS已成为食管静脉曲张的重要治疗手段及最有效、常用的2级预防措施[1,8]。EVL通过高弹性橡皮套圈对食管曲张静脉进行分段结扎，造成局部缺血性炎症、坏死、血栓形成，以达到治疗目的；EVS则通过向曲张静脉旁或内部注射硬化剂，使注射部位曲张静脉形成血栓并纤维化，从而达到闭塞或者消除静脉曲张的目的[5]。研究显示，单纯应用EVL或EVS都不足以取得满意的治疗结果[12-14]。

近年来，国内外学者对联合应用EVL和EVS治疗食管静脉曲张进行了大量的研究，认为联合治疗可以发挥EVL和EVS各自的优势，在降低并发症的同时取得更好的疗效[12-14]。EVL能截断曲张静脉使之压力降低，从而减少了硬化剂的用量及并发症；EVS可使硬化剂沿曲张静脉进入食管深层，有效堵塞交通静脉，从而明显降低曲张静脉复发率[5]。EVL+EVS同步及序贯治疗为目前较常见的综合内镜治疗方案，但究竟哪一种综合治疗方法的临床疗效更好、患者受益更多，目前尚无研究提示。本研究对比探讨了两种综合内镜治疗的临床疗效，结果显示，在曲张静脉完全、基本消失率方面，两组之间比较差异无统计学意义。但达到曲张静脉完全及基本消失的平均治疗次数，同步组较序贯组有所减少，可见EVL+EVS同步治疗可减少患者的平均住院次数。EVL和EVS治疗的并发症有胸骨后疼痛、食管狭窄、吞咽障碍、穿孔、出血、纵隔炎、溶血反应、异位栓塞、大出血、发热等。本次研究期间出现的并发症包括大出血死亡，发热、胸骨后疼痛、吞咽障碍和食管狭窄，两组间并发症发生率比较差异无统计学意义。其中序贯组有2例患者在第1次EVL治疗后1周出现了套扎环脱落，导致大出血死亡；胸骨后疼痛及发热主要发生在治疗后5d内，对症处理后均消失；食管狭窄及吞咽障碍多发生在多次治疗及套扎环较多的患者，吞咽障碍多于治疗结束后数周消失，食管狭窄患者均为轻度狭窄，不影响进食半流质。同步组近期再出血率13.33%，序贯组近期再出血率16.13%，两组近期再出血率比较差异无统计学意义。近期再出血大部分发生在第1次内镜下治疗后1周左右，与套扎环脱落、溃疡形成等相关。两组患者在1年随访期间，远期再出血率比较差异无统计学意义。远期再出血患者均出现了食管静脉曲张复发，且复发程度较重。随访期间，两组远期复发率比较差异无统计学意义。复发患者多为治疗前食管静脉曲张程度较重，Child-Pugh评分较高者，与既往研究的结果相符。本研究结束后，内镜治疗操作医师特地在技术层面上进行了总结，认为在内镜操作技术难度方面，EVL+EVS同步联合和序贯治疗无明显差异。

综上所述，与序贯治疗比较，EVL+EVS同步治疗在有效率、并发症发生率、再出血率及复发率方面均无明显优势，但可减少患者的平均治疗次数。由此可见，若技术水平允许，选择EVL+EVS同步治疗患者受益更多，值得临床推广运用。