ARFI与Fibroscan评估HCV肝纤维化诊断效能的Meta分析

孔梦娟 周贤 罗小庆

肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理过程。病毒、代谢、自身免疫、遗传和毒素可损伤肝细胞，导致肝结构紊乱、门静脉高压，最后肝硬化[1]。慢性肝病的预后和治疗方式通常取决于肝纤维化的严重程度，因此肝纤维化评估至关重要。肝活检（LB）被认为是肝纤维化评估的“金标准”，但其存在一定的局限性，是一种有创检查方法，因而不是完全无风险的[2-3]。因此，许多研究者都在开发无创的评估方法以取代LB[4-5]。声辐射力脉冲（ARFI）弹性成像（西门子Acuson S2000）是一种新型的超声弹性成像方法[6]。其工作原理是运用调制的聚焦低频声脉冲激励生物黏弹性组织内产生声剪切波,采取特别的方法获得组织内剪切波信号与其在组织内的传播速度、组织硬度，传播速度随着纤维化严重程度而增加[7]。在过去的几年中，一些研究证实了ARFI在评估肝硬度方面的作用[8-10]。瞬态弹性成像（Fibroscan）值评估肝硬度是依赖于通过肝脏传播的弹性剪切波的速度来计算肝脏弹性[11-12]，剪切波速度与组织的刚度直接相关[13]。近年来，一些文章研究了Fibroscan评估肝硬度方面的作用[14-16]，但并未研究ARFI和Fibroscan在评估慢性丙型病毒性肝炎（hepatitis c virus，HCV）纤维化分期的诊断效能。因此，本研究的目的在于比较ARFI和Fibroscan对HCV纤维化分期的诊断效能。

1 资料和方法

1.1 资料 计算机检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆。所有文献（摘要或全文）以英语发表，检索时限均为从建库至2018年10月31日，包括ARFI和Fibroscan评估HCV患者的肝硬度，以LB结果作为“金标准”。此外，研究必须提供足够的信息，构建“2×2”四个表，即提供真假阳性和真假阴性。纳入标准：（1）HCV，患者种族、国籍和疾病持续时间不受限制；（2）LB的组织病理学分期作为诊断的“金标准”；（3）研究为诊断性测试，并用ARFI和Fibroscan评估肝纤维化的不同阶段；（4）研究必须提供足够的信息来构建“2×2列”四格表，即真阳性及阴性，假阳性及阴性。排除标准：（1）无法提取原始数据获得四格表者；（2）其他类型的病毒性肝炎或合并其他类型的病毒性肝炎；（3）与肝纤维化疾病相结合，包括系统性红斑狼疮、风湿性疾病、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺病、肿瘤性疾病、糖尿病、HIV等；（4）药物性肝损伤和肝脏移植者；（5）确诊的肝硬化患者。

1.2 文献质量评价 诊断准确性研究的质量评估（QUADAS-2工具）用于评估每篇文献的质量[17]，对纳入文献严格按各条目要求以“是”、“否”、“不清楚”进行严格的评价,并规定“是”为1分，“否”和“不清楚”为0分，总分＜10分的文献排除。在已经含有该表的Review Manager 5.3软件中对入选文献的各条目按“是”、“否”、“不清楚”进行独立评价，综合评估文献质量和适用性。

1.3 文献数据提取 2位研究人员独立提取数据，包括检索文献的质量评估。存在差异时，在协商一致的会议上得到解决，或者如果无法达成协议，则通过转介给第3位调查员来解决。本研究从原始文章中提取了以下数据：作者姓名、出版年份、患者的原籍国、年龄、性别比例、纤维化分期（由LB诊断），每个不同纤维化阶段的患者数量，以及真阳性（tp）、假阳性（fp）、假阴性（fn）和真阴性（tn）检测率，灵敏度（Sen）、特异性（Spe）、阳性似然比（LR+）、诊断优势比（DOR）、ROC 曲线的 AUC 以及95%CI。

1.4 统计学处理 采用Microsoft Excel 2016和Stata 13统计软件。本研究以Sen（检测阳性值占参考标准阳性值的比例）和Spe（检测阴性值占参考标准阴性值的比例）作为标准测量，以DOR作为诊断准确性的全局测量。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检共获得相关文献389篇（包含636例患者信息）,经逐层筛选后最终纳入5篇文献,文献筛选流程及结果见图1。按Metavir肝纤维化分期（F）标准（F=0期：无纤维化；F=1期：汇管区纤维化无纤维隔；F=2期：汇管区纤维化无少量间；F=3期：间隔纤维化；F=4期：肝硬化）进行分组：F1组：F=1期，共0篇；F2组：F=2期，共 5篇；F3组：F=3期，共4篇；F4组：F=4期，共5篇。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特点及质量评价 纳入文献的基本特点见表1，方法学质量评价结果见表2。其中偏倚风险主要为待评价检查方法是否遵守盲法、检查之前是否清楚LB结果。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的质量评价

2.3 HCV肝纤维化各期Meta分析结果

2.3.1 F2组HCV肝纤维化的Meta分析结果及森林图在5项研究[18-22]中使用ARFI和Fibroscan评估了的诊断准确性，Fibroscan的合并Sen、合并Spe和ROC曲线的 AUC（0.77、0.86、0.83） 均高于使用 ARFI的（0.75、0.79、0.80）；Fibroscan 的 DOR（21）高于 ARFI（11），见表3及图2-4。

表3 F2组HCV肝纤维化的Meta分析结果

图 2 F2 组 Sen 和 Spe的森林图（a：ARFI；b：Fibroscan）

图 3 F2 组 DOR 的森林图（a：ARFI；b：Fibroscan）

图 4 F2组 ROC 曲线的 AUC 及其估计值（a：ARFI；b：Fibroscan）

2.3.2 F3组HCV肝纤维化的Meta分析结果及森林图 在4项研究[18-20,22]中使用ARFI和Fibroscan评估了F3组的诊断准确性，Fibroscan合并 Sen（0.85）高于ARFI（0.80）；Fibroscan 的 DOR（31）高于 ARFI（26），见表4及图5-7。

表4 F3组HCV肝纤维化的Meta分析结果

图 5 F3 组 Sen和 Spe的森林图（a：ARFI；b：Fibroscan）

图 6 F3 组 DOR 的森林图（a：ARFI；b：Fibroscan）

图 7 F3组 ROC 曲线的 AUC 及其估计值（a：ARFI；b：Fibroscan）

2.3.3 F4组HCV肝纤维化的Meta分析结果及森林图 在5项研究中[18-22]使用ARFI和Fibroscan评估了F4组的诊断准确性，Fibroscan的合并Sen、合并Spe和ROC 曲线的 AUC（0.97、0.91、0.96）均高于 ARFI的（0.87、0.90、0.94）；Fibroscan 的 DOR（341）明显高于 ARFI（58），见表 5及图 8-10。

表5 F4组HCV肝纤维化的Meta分析结果

图 8 F4 组 Sen 和 Spe的森林图（a：ARFI；b：Fibroscan）

图 9 F4 组 DOR 的森林图（a：ARFI；b：Fibroscan）

图 10 F4组 ROC 曲线的 AUC 及其估计值（a：ARFI；b：Fibroscan）

3 讨论

本研究纳入的文献存在较高异质性，可能由非阈值效应引起。造成异质性的主要原因可能与操作者本身的经验不同有关。AUC是评价试验诊断效能的主要指标之一[23]，AUC值越接近于1，诊断准确性越高，当AUC≤50%表明诊断试验无意义，51%～70%可认为诊断准确率较低，71%～90%提示诊断准确率中等，＞90%则表明诊断准确率较高。

近10年来，国内外发表的大多数文章仅使用单一的影像学检查来评估HCV的肝纤维化水平，而仅有少数文章同时使用Fibroscan和ARFI来评估HCV肝纤维化水平，本研究只筛选了5篇文献，因为文献数量较少，所以研究还不全面。希望将来有更多的文献可以使用Fibroscan和ARFI来研究HCV肝纤维化。

本研究显示，在评估HCV显著纤维化（F=2期）中，Fibroscan的合并Sen、合并Spe、DOR和ROC曲线的AUC均高于ARFI；在评估HCV晚期纤维化（F=3期）中，Fibroscan合并Sen和DOR均高于ARFI，而ARFI的合并Spe、ROC曲线的AUC高于Fibroscan；在评估HCV肝硬化（F=4期），Fibroscan的合并 Sen、合并 Spe、DOR和ROC曲线的AUC均高于ARFI。

本研究所含文献中LB标本的大小不完全相同，ARFI或Fibroscan检查的临界值也不完全相同。BMI水平、肝脏炎症程度、脂肪变程度、ALT水平、呼吸、腹水等可以影响检查结果[25-28]，这些因素可能对研究结果产生一些影响。

非侵入性诊断技术的主要目的是减少使用LB，但仍不能完全取而代之。随着超声弹性成像技术的不断发展，有望进一步提高诊断肝纤维化程度的准确性和有效性，扩大各种原因引起的慢性肝病的诊断范围，控制肝纤维化的进展。