单中心前后10年手术治疗原发性胆囊癌患者的临床特点和预后的分析

黄静 熊超杰 胡扬科 王高卿 江伟 虞伟明 陆才德

原发性胆囊癌（primary carcinoma of the gallbladder,PCG）是目前胆道系统恶性肿瘤发病率最高、胃肠道恶性肿瘤发病率第3位的疾病[1]。胆囊癌早期表现同良性胆囊疾病相似而往往被忽视，到了进展期才被诊断出来，以至于胆囊癌预后较差[2-3]。胆囊癌患者是否能长期生存的重要预后因素是疾病的分期及能否进行根治性切除[4]。手术治疗是其唯一可能的治愈方法。Glenn等[5-6]提出胆囊癌根治术包括整块切除胆囊、胆囊床和清扫肝十二指肠韧带淋巴结。该术式在临床上被广泛接受和应用，并被证实可提高患者的生存率。胆囊癌扩大根治术包括左半肝或右半肝切除以及临近脏器联合切除，甚至肝、十二指肠、胰腺联合切除（HPD）也能使部分较晚期的胆囊癌患者获益[7-8]。近年来随着腹腔镜技术的提高，这一治疗手段也被应用于胆囊癌根治术中，并取得与开放手术相似的治疗效果[9-10]。虽然手术切除是PCG唯一的治疗方法，但效果不尽理想。近年来的研究证实放化疗也能改善一部分胆囊癌患者的预后[11]。本研究基于宁波市李惠利医院及李惠利东部医院肝胆胰腺外科近20年320例胆囊癌的临床数据资料，探讨前后10年接受手术治疗的PCG患者的临床特点及预后影响因素。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾收集1997年1月至2018年1月宁波李惠利医院及李惠利东部医院收治的所有320例接受外科手术治疗的PCG患者临床资料。记录患者的性别、年龄、主诉、术前实验室检查及影像学结果、手术治疗方式、病理结果、TNM分期、术后辅助治疗及随访结果等。按入院时间分为前期组（1997至2007年）共98例，其中男 26 例，女 72 例，年龄 38～85（63.12±16.58）岁；后期组（2008至2018年）共222例，其中男60例，女162例，年龄 32～82（65.29±10.48）岁，两组患者在年龄和性别分布上比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。所有患者均通过术后病理学检查证实为PCG。术中发现意外胆囊癌患者前期组为13例，后期组为28例，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.03，P＞0.05）。

1.2 手术治疗 手术方式包括单纯性胆囊切除术、开腹及腹腔镜下标准胆囊癌根治术（包括距胆囊床2 cm肝脏楔形切除及肝十二指肠韧带清扫或肝脏第Ⅳ、Ⅴ段或者Ⅴ、Ⅵ段切除）、扩大胆囊癌根治术（包括联合1个及多个脏器的切除及淋巴结清扫术）、姑息性手术（包括胆道减黄引流等）、单纯活检术。其中根治性手术包括开腹、腹腔镜下标准胆囊癌根治术及扩大胆囊癌根治术。非根治性手术包括单纯胆囊切除术、姑息性手术及单纯活检术。

1.3 胆囊癌病理及分期 所有患者均通过术后病理证实为PCG。根据美国癌症联合会（AJCC）2010年第7版胆囊癌TNM分期[12]，其中7例患者病理资料不全，无法确定分期。

1.4 术后辅助化疗 根据术后病理学结果及患者意愿，对中晚期患者进行联合辅助化疗。前期组化疗方案并不规范和统一，化疗药物包括氟尿嘧啶、丝裂霉素、表阿霉素等；后期组化疗方案以吉西他滨联合奥沙利铂静脉全身化疗为主。

1.5 随访 所有患者初次住院治疗后均以门诊复诊及电话方式进行随访直至患者死亡或失访。至2018年1月，最长1例患者随访时间111个月。35例失访，失访率为10.9%。统计分析两组患者术后1、3、5年的生存率及中位生存时间。

1.6 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用非参数秩和检验；采用寿命表法分析患者术后1、3、5年生存率，Kaplan-Meier法绘制两组的生存曲线，采用Z检验对两组不同时点的生存率进行比较；应用Cox回归风险模型分析影响胆囊癌患者术后生存的因素，并对不同变量进行单因素分析，对于P＜0.05的变量采用Cox回归风险模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床表现比较 两组患者的临床表现在腹痛、黄疸和腹部肿块中比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。后期组患者术前合并胆囊结石、胆囊息肉的比例均低于前期组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两期组患者临床表现比较[例（%）]

2.2 两组患者手术方式比较 前期组患者行单纯性胆囊癌切除术16例（16.3%），行根治性手术（开腹标准胆囊癌根治术/腹腔镜下标准胆囊癌根治术/扩大胆囊癌根治术）47例（48.0%），姑息性手术22例（22.4%），活检术13例（13.3%）；后期组分别为 26例（11.7%）、148例（66.7%）、12例（5.4%）、36例（16.2%），两组患者手术方式分布比较差异有统计学意义（χ2＝23.98，P＜0.01），前期由于对根治性手术重要意义认识不足，前期组根治性手术比例明显低于后期组。

2.3 两组患者术后联合辅助化疗比例比较 前期组术后接受化疗20例（20.4%），后期组术后接受化疗123例（55.4%），前期组的比例明显低于后期组，差异有统计学意义（χ2＝33.69，P＜0.01）。

2.4 两组患者术后病理分期及生存率比较 前期组病理分期为Ⅰ～Ⅱ期21例（23.1%），Ⅲ期24例（26.4%），Ⅳ期46例（46.9%）；后期组分别为62例（27.9%），72例（32.4%），88例（39.6%）。两组在病理分期上的分布无统计学差异（Z＝3.13，P ＞0.05）。前期组 1、3、5年生存率分别为 55.3%、23.6%、11.8%，中位生存时间为 3～80（15.1）个月；后期组1、3、5年生存率分别为68.3%、34.8%、19.0%，中位生存时间为2～96（20.4）个月。后期组术后1、3、5年生存率均明显高于前期组，差异均有统计学意义（Z＝6.17、4.67和 3.77，均P＜0.01）。两组生存曲线见图1。

图1 两组生存曲线图

2.5 后期组胆囊癌预后影响因素 进一步对于后期组222例患者的预后进行单因素及多因素回归分析，验证明确影响预后的因素。单因素Cox回归风险模型分析结果显示：术前黄疸、术前腹部肿块、TNM分期、根治性手术、术后联合化疗均是影响患者预后的重要危险因素（均P＜0.05），而患者性别、年龄、术前腹痛、术前是否合并胆囊结石或息肉与术后生存率均无明显相关（均P＞0.05），见表3。多因素Cox回归风险模型分析结果显示：根治性手术、TNM分期、术后联合化疗是影响PCG预后的独立危险因素，见表4。

3 讨论

3.1 PCG的致病危险因素 许多研究显示胆囊癌好发于高龄女性患者[13]。本资料也显示这一特点，并且前期组与后期组患者在年龄和性别的分布上并无明显差异，均好发于高龄女性，男女比例为1∶3左右。另有研究表明胆囊结石及慢性胆囊炎为PCG的重要危险因素，85%以上的GBC患者发现有胆囊结石。胆囊息肉也是PCG的危险因素[14-15]。本研究也证实这一观点，本研究显示后期组合并胆囊息肉的PCG患者比例增高，相对而言合并胆囊结石比例降低，这可能与腹腔镜下胆囊切除术在基层医院广泛开展、降低了部分胆囊结石继发PCG患者的比例有关。合并胆囊息肉比例增高，原因可能与肥胖人群比例增加、胆囊息肉患者接受手术比例增加等因素有关。因此对于60岁以上，既往有胆囊炎、合并胆囊结石或胆囊息肉的女性患者，应高度警惕罹患胆囊癌的可能。争取早期诊断、治疗胆囊癌。

表3 影响后期组胆囊癌患者生存时间的单因素Cox回归风险模型分析结果

表4 影响后期组胆囊癌生存时间的多因素Cox回归风险模型分析结果

3.2 PCG手术方式的演变 目前根治性手术切除仍是PCG患者可能获得长期生存的唯一治疗方法。对比前期组与后期组的资料，后期组根治性手术的比例明显增高，根治性手术也是影响PCG患者预后的独立危险因素。姑息性手术的比例在近年来呈明显下降趋势，这可能与影像学技术的发展及内镜下或经皮胆道支架置入等技术的提高及普及相关，避免了许多不必要的开腹手术[16]。后期组患者术后生存率的提高与根治性手术比例上升及非根治性手术比例下降有关。虽然扩大根治术比例较前期组有下降趋势，但扩大根治术对部分选择性的患者仍有一定临床意义。本研究中有1例行肝切除联合胰腺十二指肠切除术患者，存活时间超过8年。近年来腹腔镜技术在PCG患者的应用上获得了较大的发展。随着技术水平的提高，腹腔镜技术不仅可以用于肿瘤的诊断及分期，对于较早期的PCG患者，腔镜下的根治术也能获得不亚于开腹根治术的短期疗效[17-18]。但目前腹腔镜下标准胆囊癌根治术仍属于探索研究阶段，尚需要更多临床实验的数据支持。

3.3 术后辅助放化疗的地位 对于PCG患者，仅部分适合根治性手术，而其余处于晚期的无法行根治性手术或已行根治性手术的患者，术后肿瘤复发比例很高。因此，放、化疗等辅助性治疗是很有必要的。近年来关于一些中晚期PCG的研究显示，联合吉西他滨与铂类的化疗方案能明显提高中晚期PCG的中位生存期[19-20]。PCG患者生存期的延长可能与联合化疗有关，进一步多因素的分析结果也提示术后化疗是独立影响因素。

总之，随着医学技术的发展，近10年来PCG的发病表现新的特点，比如合并胆囊息肉的胆囊癌比例大大增加等。虽然PCG的生存率近年来有了一定的提高，但仍处于较低水平。其中TNM分期、是否接受根治性手术及是否接受辅助性化疗都是影响患者生存期的独立危险因素。腹腔镜技术在PCG的诊治中发挥越来越重要的作用，部分早中期患者可选择性开展腹腔镜下标准胆囊癌根治术。术后规范的辅助化疗可提高部分患者的生存率。近年来的分子靶向治疗、免疫治疗可能是大幅度提高PCG预后的契机。