术后首次放射性碘治疗时机的选择对分化型甲状腺癌早期疗效的影响

王鑫，宋清斌，徐冬冬，王雷，张健，辛世杰

（中国医科大学附属第一医院血管/甲状腺外科，沈阳 110001）

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，在全世 界所有诊断的癌症中约占2.1%，其中约77%的患者为女性，经适当治疗后预后良好［1-2］。行全甲状腺切除 （total thyroidectomy，TT）、术后行放射性碘 （radioactive iodine，RAI） 治疗和甲状腺激素抑制治疗是目前普遍接受的分化型甲状腺癌 （differentiated thyroid carcinoma，DTC） 综合治疗方案［3］。RAI用于甲状腺疾病的治疗已有70余年，它能有效降低DTC患者术后复发、转移的风险，并能延长DTC患者生存期［4-7］。然而，TT术后首次RAI治疗的最佳时间仍无定论。

既往已有首次RAI治疗时机对患者预后影响的报道［8-11］，但限于患者以及危险分层的特殊性，不能全面评估首次RAI治疗时机对预后的影响。鉴于首次RAI治疗时机的不确定性，本研究的目的是评估术后首次RAI治疗时机对DTC早期疗效的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2011年11月至2016年2月我院收治的DTC患者473例。所有患者均在我院行TT手术和RAI治疗，病理确诊为DTC。RAI治疗必须低碘饮食至少2周以上，并且停止口服左甲状腺激素3～4周，直至促甲状腺激素超过30 μ IU/mL。排除临床资料不全和首次RAI治疗后失访的患者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料与分组：所有患者均接受TT，术后均行RAI治疗，治疗剂量范围为50～200 mCi。首次RAI治疗后，收集患者以下数据：年龄、性别、手术日期、肿瘤直径、淋巴结转移情况、首次RAI治疗日期、RAI治疗前刺激性促甲状腺激素和刺激性甲状腺球蛋白 （thyroglobulin，Tg） 水平。计算出患者TT术后与首次RAI治疗中位时间间隔为3个月，并以此时间间隔进行分组：A组，间隔时间≤3个月；B组，间隔时间>3个月。

1.2.2 随访资料收集：根据美国联合癌症委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC） /国际癌症控制联盟TNM分期系统 （第7版） 对患者进行临床分期。根据美国甲状腺协会指南 （2015年版）［12］将患者由低至高进行复发危险度分层。首次RAI治疗后第3天开始促甲状腺激素抑制治疗并定期随访，通过监测血清学（如术后刺激性Tg和抑制性Tg水平变化、抗甲状腺球蛋白抗体水平）以及影像学检查（如颈部超声、诊断性全身显像、计算机断层扫描等）进行实时动态评估，以利于及时修订治疗和随诊方案。

1.2.3 疗效评估标准：首次RAI治疗1年后对患者进行临床疗效评估。“缓解”定义为没有肿瘤临床或影像学证据，刺激性Tg<1 ng/mL［13-14］或检测不到抑制性Tg （<0.2 ng/mL）［8，12，15］。“持续”定义为有肿瘤临床或影像学证据和（或）血清刺激性Tg≥1 ng/mL或抑制性Tg≥0.2 ng/mL。

1.3 统计学分析

所有数据均使用SPSS 20.0统计软件处理。近似正态分布的资料用±s表示。分类变量以百分比表示。年龄的比较采用独立样本t检验，性别、病理类型的比较采用χ2检验，肿瘤直径、首次131I剂量、临床分期、复发危险度分层的比较采用Mann-Whitney U检验。单因素分析采用二分类logistic回归模型。将单因素分析中P < 0.1的因素纳入多因素回归分析，进一步探讨影响预后的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

回顾性分析473例DTC患者的临床资料，排除缺少关键临床资料和首次RAI治疗后失访的患者，最后399例符合条件的DTC患者入选本研究。临床分期：Ⅰ期218例 （54.6%），Ⅱ期9例 （2.3%），Ⅲ期71例 （17.8%），Ⅳa期69例 （20.7%），Ⅳb期79例 （19.8%），Ⅳc期13例（3.3%）。复发危险度分层：低危87例 （21.8%），中危170例 （42.6%），高危142例 （35.6%）。RAI平均治疗剂量为 （113.20 ± 38.72） mCi （范围50～200 mCi）。

2.2 2组患者临床特征的差异

根据患者TT术后与首次RAI治疗的时间间隔分组，A组199例，B组200例。2组患者的年龄、肿瘤大小、首次RAI剂量、性别、病理类型、TNM/AJCC分期、复发危险度分层均无统计学差异 （P > 0.05）。比较2组患者首次RAI治疗1年后的转归情况，差异也无统计学意义 （P > 0.05）。见表1。

2.3 危险因素分析

首次RAI治疗1年后，根据临床状态，对399例患者进行单因素分析，结果显示，首次RAI治疗的时间与病情持续无关。年龄、男性、病理类型为滤泡状癌、临床分期为Ⅳb和Ⅳc期、危险度为中危和高危是病情持续的危险因素。另外，随肿瘤的直径增大，持续风险增加 （表2）。将上述因素纳入logistic多因素回归分析，结果表明，肿瘤直径、Ⅳc期、中危和高危是患者病情持续的独立危险因素 （表3）。

表1 2组患者临床特征的比较Tab.1 Comparison of clinical features between the two groups

表2 首次RAI治疗1年后疗效的单因素分析Tab.2 Univariate analysis of efficacy of initial RAI treatment after 1 year

3 讨论

RAI治疗作为DTC术后重要的治疗手段之一，可降低DTC患者复发率及肿瘤相关死亡率，改善预后［16］。术后首次RAI治疗的时机对疾病结局的影响仍存在争论，目前指南中亦未给出相关建议［12，17-18］。在我院，建议需要RAI治疗的患者在术后立即进行RAI治疗，但由于医疗设施有限，患者通常需要等待几周或几个月才能接受RAI治疗，这是导致RAI治疗延迟最主要的原因。在国外，有研究［10，19］表明除了有限的RAI治疗设备以外，种族、社会经济因素、各国治疗模式、严格的放射性物质管理制度都能导致RAI治疗的延误，这些因素与患者的生存率降低有关。

表3 首次RAI治疗1年后疗效的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of the efficacy of initial RAI treatment after 1 year

有研究［10-11］表明，首次RAI治疗的时机不会影响总体生存率和无病生存率。然而，使用总体生存率评估DTC患者的临床结局并不充分或不适合，因为低中危DTC患者的5年死亡率仅为2%～3%，其中最常见的原因是远处转移。TS IRONA等［9］对低危DTC患者术后RAI治疗时机进行相关研究，结果显示早期 （≤4.7个月） 或延期 （>4.7个月） 接受RAI治疗的患者，长期疗效无差异 （缓解率分别为88%和91.2%）。虽然该研究选择的对象和本研究有差异，但结论与本研究相似。而HIGASHI等［10］在对198例高危DTC患者的研究中发现，TT术后首次行RAI治疗时间>180 d导致死亡风险增加4.22倍。该研究与本研究结果产生差异的原因可能有两方面：一是前者研究对象仅是伴远处转移的高危患者；二是前者59% （117/198） 的患者术后首次接受RAI治疗的时间大于1年。本研究包含了全部危险分层的患者，延迟RAI治疗大于1年的患者仅占6.8% （27/399）。据文献［11］报道，在美国临床实践中，DTC手术与首次RAI治疗时间间隔为3个月，国内暂无这方面数据报道。本研究中患者TT手术与首次RAI治疗的中位时间为3个月，所以使用该时间点分组合理且符合实际。

2015年美国甲状腺协会指南将首次RAI治疗后的临床反应情况纳入动态危险度评估标准，用于实时监测疾病转归情况，及时调整DTC风险分层及后续的随访和治疗方案。LI等［20］利用该反应评估系统研究了235例DTC患者，表明RAI延迟3个月以上的患者发生不完全反应的风险比3个月内接受RAI治疗的患者高出3.771倍，但对于高危患者未予以评估。本研究中低危患者占21.8%，中危患者占42.6%，高危患者占35.6%，故能够很好的分析各危险度分层中患者的疗效。

本研究尚存在一些局限性。首先，由于本研究纳入的研究对象中仅有少数 （17/399） 患者发生远处转移，因此无法很好评估晚期患者的疗效；其次，由于随访时间有限，有待进一步随访观察以证明结论，期待进一步大样本长期研究对本研究的结论进行证实。

本研究证明了RAI的治疗时机并不是DTC早期疗效的主要决定因素，而首次RAI治疗时机取决于当地医疗资源的可用性。本研究中TT术后6个月内接受RAI治疗的患者占85%，提示在术后6个月内行RAI治疗可能对预后无明显影响。另外，本研究的多因素分析结果显示，DTC患者术后首次RAI治疗时机并不影响DTC患者早期的疗效，肿瘤直径、分期为Ⅳc期、危险度为中危和高危是影响患者疗效的独立危险因素。因此，可以减轻患者对延迟RAI治疗的担忧，临床医生可以根据患者的病情及当地医疗条件来决定首次RAI治疗的时间。