中药及天然药物中抗甲状腺未分化癌活性成分研究进展

蔡鹄 刘洁 方晓 龚黎燕 张波

摘要：甲状腺未分化癌是一种致命的恶性肿瘤，病情进展迅速，易复发转移，生存期短。迄今为止，没有任何治疗方法明显改变其疗程，这就迫切需要开发新的药物。从中药及天然药物中寻找抗甲状腺未分化癌的活性成分是该领域的重要研究方向。综述了近年来国内外有关中药及天然药物中抗甲状腺未分化癌活性成分的研究进展，为甲状腺未分化癌的治疗和研究提供新的思路。

关键词：中药;天然药物;活性成分;抗甲状腺未分化癌

中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2019）04-0080-03

1 概述

甲状腺癌是人类最主要的内分泌肿瘤。甲状腺未分化癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma，ATC）约占甲状腺癌的2%，但死亡病例却占50%以上，其恶性程度最高，手术切除率低，易局部复发，远处转移，目前手术治疗、放射治疗、化疗效果均不佳，中位存活时间为5个月，1年存活率仅有20%[1]。因此，研究开发治疗甲状腺未分化癌新药物具有非常重要的临床意义。传统中药及天然药物由于较广泛的抗肿瘤活性及较低的不良反应逐渐被国内外研究者所重视。本文对近10年来国内外有关中药及天然药物中抗甲状腺未分化癌活性成分的研究进展予以综述。

2 中药及天然药物中活性成分抗甲状腺未分化癌的作用机制

2.1 二甲双胍（Metformin） 二甲双胍是一种天然药物活性成分的衍生物，其发现源于草药山羊豆及其活性成分山羊豆碱的长期探索研究。二甲双胍是一种被广泛应用治疗糖尿病的口服药物，具有降血糖、降低游离脂肪酸、改善胰岛素敏感性、抗肿瘤等作用。目前二甲双胍在甲状腺未分化癌中的治疗作用也被越来越多的国内外研究者所关注。郏文亭等研究发现[2]，二甲双胍可以阻滞细胞周期进程，对甲状腺未分化癌SW1736细胞有抑制增殖和促进凋亡的作用。李敏等研究报道[3]，二甲双胍可降低SW1736细胞中GLUT1、PKM2、LDHA的蛋白表达，抑制线粒体呼吸水平和细胞糖酵解，调控增殖和能量代谢，发挥抗肿瘤作用。张丽娟等[4]研究证实，二甲双胍可下调SW1736细胞中Slug，Snail1的表达，上调E-cadherin的表达，进而抑制上皮间质转化过程，降低肿瘤细胞侵袭迁移能力。浮迎迎和Nozhat Zahra等研究进一步揭示了相关机制[5-6]，二甲双胍可上调甲状腺未分化癌细胞中抑癌基因miR-34a、miR-101、miR-125b、miR-138的表达，抑制PI3K/AKT通路，激活AMPK/mTOR通路，从而发挥抗甲狀腺未分化癌的效应。二甲双胍对其它抗肿瘤药物的增效作用也相关研究者所报道，二甲双胍协同索拉非尼抑制甲状腺未分化癌细胞系的增殖和其衍生肿瘤干细胞的增殖，其机制与抑制ERK蛋白磷酸化相关[7]。

2.2 黄连素（Berberine） 黄连素是中药黄连中提取的一种重要天然异喹啉生物碱，具有抗肿瘤、抗菌、抗糖尿病、抗肥胖、抗炎等作用。Liang Li等[8]应用甲状腺未分化癌细胞C643细胞（ATC，H-RAS突变）和正常甲状腺细胞作为研究对象，结果发现黄连素以剂量和时间依赖性的方式抑制C643细胞的增殖，而正常甲状腺细胞对黄连素细胞毒性的敏感性较低;黄连素能够诱导甲状腺癌细胞线粒体凋亡、G0/G1细胞周期阻滞、肿瘤细胞迁移抑制;黄连素能够降低C643细胞中Bax/Bcl-2、cleaved Caspase3、P21、Cyclin E1、CDK2、Vimentin的表达;进一步揭示机制发现，黄连素能够抑制甲状腺癌细胞中p-AKT1的表达，干扰经典的ERK/MAPK和P38/JNK MAPK通路。

2.3 姜黄素（Curcumin） 姜黄素是一种从姜科姜黄属植物郁金、姜黄、莪术等根茎中提取的二酮类化合物，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗病毒、抗细菌等作用。李兴佳等[9]研究发现姜黄素具有抑制甲状腺未分化癌HTh74细胞和HTh74Rdox细胞（阿霉素耐药株）活性，同时相比非耐药HTh74细胞，耐药HTh74Rdox细胞对姜黄素更为敏感，作用机制与姜黄素抑制HTh74Rdox细胞中p-mTOR、p-S6K、p-Akt的蛋白表达密切相关。

2.4 吴茱萸碱（Evodiamine） 吴茱萸碱是一种中药吴茱萸提取的色胺吲哚类生物碱，具有抗肿瘤、改善心脏血管功能、降血糖、改善阿尔茨海默症等作用。Ying-Ray Lee等[10]研究发现吴茱萸碱对甲状腺未分化癌细胞的生长具有剂量依赖性和时间依赖性的抑制作用，可诱发肿瘤细胞G2/M期细胞周期阻滞;吴茱萸碱通过激活内源性、外源性通路和PARP切割来诱导凋亡;克隆（集落）形成试验和细胞侵袭实验中发现吴茱萸碱也能抑制甲状腺未分化癌细胞侵袭转移。

2.5 黄芩苷（Baicalein） 黄芩苷是是中药黄芩中所含有的一种重要黄酮类化合物，具有抗肿瘤、降压、抗炎、保肝、利胆、镇静、解痉等作用。多西他赛是一种微管稳定剂，是一种甲状腺未分化癌常用的化疗药物。Park CH等[11]研报道，针对甲状腺未分化癌8505c细胞，黄芩苷（50或100 muM）与多西他赛（10 nM）联合应用明显抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，黄芩苷对多西他赛具有增效作用;进一步探讨其机制发现，两药联合处理显著抑制Bax、caspase-3、VEGF、TGF-beta1、E-cadherin、N-cadherin、mTOR的表达，同时减少Bcl-2的表达，抑制 ERK和Akt的磷酸化，黄芩苷通过下调凋亡和血管生成蛋白表达，阻断ERK和Akt/mTOR通路，进而抑制肿瘤细胞。

2.6 人参皂苷Rg3（Ginsenoside Rg3） 人参皂苷Rg3是一种人参中含有的具有多种生物活性的二醇类四环三萜皂苷，具有抗肿瘤、提高免疫力，抗血小板凝集、保护神经细胞等作用。血管生成是肿瘤转移中的重要机制，Wenshuang Wu等[12]研究发现人参皂苷Rg3能够下调甲状腺未分化癌细胞中VEGF-A和CD31的表达，抑制肿瘤血管的生成，提示该药物可能是抗甲状腺未分化癌转移的有效药物。

2.7 丹皮酚（Paeonol） 丹皮酚是一类自牡丹皮内分离的小分子酚类物质，具有抗肿瘤、降血脂、抗氧化、抗炎、利胆等作用。相萍萍等[13]研究发现丹皮酚可以降低甲状腺未分化癌FRO细胞中H19、HOT、PCA三种癌症相关lncRNA的表达，抑制肿瘤生长。

2.8 七叶皂苷钠（Sodium Aescinate） 七叶皂苷钠是一种从七叶树的干燥成熟果实（中药娑罗子）中提取的皂苷钠盐，具有抗炎、消肿、改善微循环、减少渗出、增加静脉张力等作用。李兴佳等[14]研究发现七叶皂苷钠干预后，甲状腺未分化癌HTh74细胞发生明显皱缩;七叶皂苷钠对HTh74细胞生长有显著的抑制作用，呈现时间与剂量依赖性;同时发现七叶皂苷钠下调Akt、p-Akt、CDK2的蛋白表达。

2.9 洋蓟苦素（cynaropicrin） 洋蓟苦素是一种朝鲜蓟叶中提取的倍半萜内酯，在许多药理研究中显示出多种生物活性，包括抗增殖作用。Lepore SM等[15]研究发现洋蓟苦素在剂量和时间上显著降低了甲状腺未分化癌CAL-62、8505C、SW1736细胞的存活率，使用该化合物48 h后观察到EC50约为5 mM，同时观察到肿瘤细胞生长抑制伴随着细胞周期的停止（主要在G2/M期）和大量细胞的坏死;10 mM的洋蓟苦素处理48小时后，NF-κB的核表达减少，STAT3的磷酸化增加;最后研究者还观察到洋蓟苦素干预后，甲状腺未分化癌细胞中脂质过氧化作用的增加，活性氧的产生没有显著影响。

2.10 金丝桃素（Hypericin） 金丝桃素是一种中药贯叶连翘中提取的二蒽酮类化合物，具有抗肿瘤、抗抑郁、止血消炎、抗病毒、光动活性等作用。金丝桃素是临床光动力治疗（Photodynamic Therapy，PDT）中的一种天然光敏剂，PDT因其优异的抗肿瘤效应而成为治疗癌症的有效方法之一。Hyejin Kim等[16]在体内研究中将甲状腺未分化癌FRO细胞被注射到裸鼠体内，构建荷瘤动物模型，在第4、7、14天对裸鼠静脉注射金丝桃素后再进行激光照射治疗。结果发现，金丝桃素和激光照射可提高肿瘤死亡率，存在剂量依赖性;金丝桃素和激光诱导的肿瘤细胞死亡是由细胞内ROS生成和线粒体损伤介导的;金丝桃素可辅助PDT在小鼠体内清除细胞肿瘤。这些数据表明金丝桃素可能是一种有效的人体甲状腺未分化癌治疗光敏剂。

2.11 杨梅素（Myricetin） 杨梅素是一种核桃、香草和各种浆果中富含的黄酮醇化合物，具有抗肿瘤、降血糖、抗氧化、拮抗血小板活化因子等作用。Jo S等[17]研究发现杨梅酮显著抑制甲状腺未分化癌SNU-80细胞增殖，诱导亚G1期细胞周期阻滞;杨梅素还表现出细胞毒性，并以剂量依赖性的方式诱导SNU-80细胞的DNA凝聚;杨梅素抗甲状腺未分化癌的机制涉及Caspase级联反应的激活、Bax/Bcl-2比值的增加、诱导线粒体凋亡诱导因子（AIF）释放进入细胞质从而改变线粒体膜电位。

2.12 莪术油（Zedoary Turmeric Oil） 莪术油是温郁金、蓬莪术、广西莪术根茎的挥发成分，主要成分为多种倍半萜类：莪术酮、新郁金二酮、原莪术醇、莪术双酮、表莪术酮等，具有抗肿瘤、抗血栓、保肝、抗早孕等作用。周临娜等[18]研究发现莪术油对耐药甲状腺未分化癌HTh74Rdox细胞的增殖具有显著的抑制作用，明显诱导细胞凋亡，联合用药可减少阿霉素剂量;同时发现其机制涉及抑制MDR1、ABCG2的mRNA表达，上调Bax/Bcl-2比值。

2.13 威灵仙水提物（Water Extract of Clematis Chinensis Osbeck） 威灵仙为毛茛科植物威灵仙、东北铁线莲或棉团铁线莲的根茎，其提取物主要含有五环三萜皂苷、原白头翁素、白头翁素、3，5，6，7，8，3，4-七甲氧基黄酮、香豆素等成分。周临娜等[19]研究发现威灵仙水提物对甲状腺未分化癌HTh74Rdox细胞的具有抑制增殖和促凋亡的作用，其机制与提高Bax/Bcl-2、cleaved-Caspase-3/Caspase-3有关。

2.14 白头翁提取物（Extract of Pulsatilla Koreana） 白头翁是毛茛科植物白头翁的干燥根，其提取物主要包含木酯素、白头翁素、原白头翁素、三萜皂苷、胡萝卜苷等成分，在韩国及中国传统中医学中被广泛用于治疗痢疾。Park BH等[20]研究发现白头翁提取物以劑量依赖性的方式抑制甲状腺未分化癌细胞的生长;白头翁提取物增加甲状腺未分化癌细胞中cleaved PARP和caspase-3的表达来诱导细胞凋亡;白头翁提取物抑制HIF1-α、VEGF的表达，抑制人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的管腔形成和迁移;此外，在体内研究证实，白头翁提取物在小鼠异种移植模型中显著抑制肿瘤生长。

3 小结

综上所述，国内外研究者已经发现了多种对甲状腺未分化癌增殖、凋亡、侵袭转移环节具有显著疗效的中药及天然药物活性成分。然而，目前研究除二甲双胍外，其他抗甲状腺癌活性成分多是单个研究者所作的独立研究报道，缺乏有众多研究者的共同参与验证、持续性探索以及体系化深入研究。上述研究水平多停留在细胞、动物模型等基础实验中，缺乏进一步的临床试验验证。相信随着对中药及天然药物活性成分抗甲状腺未分化癌作用的深入研究，中药及天然药物活性成分必将成为甲状腺未分化癌治疗的常规选择之一，以改善甲状腺未分化癌治疗的临床疗效，延长患者生存期。

参考文献：

[1]XM.K，S.SM，K.E.Management of anaplastic thyroid cancer[J].2015，4（1）：44-45.