1,4-萘醌与2-氨基吡啶的环合反应研究
2019-05-13
(浙江工业大学 化学工程学院，浙江 杭州 310014)
咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物具有广泛的生物活性[1-3],萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮在抗MCF-70乳腺癌方面表现出很好的生物活性[4],而且常应用于光电领域[5-6],近年来一直受到化学家的广泛关注。由于1,4-萘醌与2-氨基吡啶有较高的反应活性,导致1,4-萘醌与2-氨基吡啶在反应体系中会生成2-(2-吡啶氨基)-1,4-萘醌、萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮以及萘并[2′,3′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6,11-二酮等产物。萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮的合成通常需要以含不同取代基的1,2-萘醌、2,3-二氯-1,4-萘醌等为原料[7],但是这些方法的原子利用率较低。自1966年来,利用过渡金属钯催化的碳—氢键乙酰化过程成为苯合成苯酚类物质的重要手段之一[8-9]。刘运奎小组报道了钯催化的喹喔啉基导向的邻位碳—氢键乙酸化反应[10]。笔者以1,4-萘醌与2-氨基吡啶为原料,Pd(OAc)2为催化剂,醋酸铜为氧化剂,通过萘醌钯催化的C—H活化反应高选择性地合成了萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮类化合物。
1 实验部分
1.1 实验仪器与试剂
仪器：Bruker Advance Ⅲ 500 MHz型核磁共振仪 (TMS作为内标, CDCl3或DMSO-d6作为溶剂) 柱色谱为柱层析硅胶 (200～300 目硅胶), 所有反应均在常规玻璃仪器中进行, 采用磁力搅拌。
主要试剂：1,4-萘醌、各类不同取代基的2-氨基吡啶、醋酸钯、各类铜盐、各类有机溶剂 (所有试剂均为市售分析纯或化学纯)。
1.2 实验方法
1,4-萘醌与2-氨基吡啶反应的通用实验操作。在25 mL的反应管中依次加入1,4-萘醌Ⅰa(0.079 0 g, 0.5 mmol),2-氨基吡啶Ⅱa(0.094 0 g, 1 mmol), 醋酸钯 (0.000 8 g, 摩尔分数7.5%), 醋酸铜 (0.100 0 g, 0.5 mmol), 加入2 mL的溶剂, 在80 ℃下反应8 h, 反应结束后粗产品用柱层析分离得到0.090 5 g纯品Ⅲa, 产率73%,其中柱层析分离时使用的淋洗液为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚,60～90 ℃)=1∶1。
部分产物表征如下:
1) 萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮(Ⅲa)
黄色固体, 产率73%, 熔点>300 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.22 (d,J=6.5 Hz, 1H), 8.12 (d,J=7.4 Hz, 1H), 8.05～7.92 (m, 2H), 7.88～7.74 (m, 2H), 7.60 (t,J=7.2 Hz, 1H), 7.40 (t,J=5.5 Hz, 1H)。
2) 11-甲基萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮(Ⅲb)
橙色固体, 产率33%, 熔点=268～269 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.14 (d,J=6.6 Hz, 1H), 8.22 (d,J=7.7 Hz, 1H), 8.11 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.68 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (t,J=6.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3):δ为182.27, 167.32, 153.59, 150.57, 135.18, 131.72, 131.32, 130.85, 130.55, 129.97, 128.75, 126.71, 124.76, 120.99, 116.65, 16.85。
3) 11-氟代萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮(Ⅲc)
橙色固体, 产率25%, 熔点>300 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.16 (d,J=6.5 Hz, 1H), 8.31 (d,J=7.7 Hz, 1H), 8.17 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (t,J=7.4 Hz, 1H), 7.57 (t,J=7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.17 (t,J=9.3 Hz, 1H)。HRMS (ESI)m/zC15H8FN2O2([M+H]+) 理论值267.057 0, 检测值267.058 0。
4) 11-氯代萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮(Ⅲd)
橙色固体, 产率47%, 熔点>300 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.26 (d,J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (d,J=7.7 Hz, 1H), 8.15 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.76～7.65 (m, 2H), 7.55 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.19～7.11 (m, 1H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3):δ为181.46, 167.99, 154.05, 147.81, 135.48, 131.10, 131.08, 130.93, 130.74, 130.30, 127.39, 125.31, 124.61, 121.49, 116.35。
5) 9-溴代萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮(Ⅲe)
橙色固体, 产率68%, 熔点=267～268 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.45 (s, 1H), 8.23～8.07 (m, 2H), 7.79～7.66 (m, 3H), 7.56 (t,J=7.6 Hz, 1H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3):δ为181.51, 167.73, 154.12, 148.79, 135.50, 135.40, 131.18, 131.03, 130.84, 130.35, 129.04, 124.83, 120.42, 118.66, 111.42。
6) 萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,6-二酮(Ⅲf)
黄色固体, 产率38%, 熔点>300 ℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) :δ=9.49 (d,J=6.6 Hz, 1H), 8.91 (d,J=4.4 Hz, 1H), 8.18 (d,J=6.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J=6.8 Hz, 1H), 7.84 (t,J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J=6.6 Hz, 1H)。
7) 萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]喹啉-12,13-二酮(Ⅲg)
黄色固体, 产率13%, 熔点>300 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.86 (d,J=8.8 Hz, 1H), 8.28 (d,J=7.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J=6.9 Hz, 1H), 7.95 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.88 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.77～7.68 (m, 2H), 7.63 (t,J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (t,J=7.6 Hz, 1H)。
8) 蒽并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6,7-二酮(Ⅲh)
橙色固体, 产率10%, 熔点>300 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ=9.38 (d,J=7.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07～7.92 (m, 2H), 7.85 (d,J=8.9 Hz, 1H), 7.75～7.64 (m, 2H), 7.60 (t,J=8.1 Hz, 1H), 7.22 (t,J=6.8 Hz, 1H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3):δ为182.25, 168.21, 157.04, 154.48, 150.63, 136.17, 133.49, 132.46, 130.71, 130.32, 129.23, 129.12, 128.52, 128.18, 126.42, 125.19, 117.96, 116.35. HRMS (ESI)m/zC19H10N2O2Na ([M+Na]+) 理论值321.064 0, 检测值321.065 8。
9) 2-亚氨基-1,3-二苯基-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-4,5-二酮(Ⅲi)
紫色固体, 产率65%, 熔点=251～252 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=8.05 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.7～7.52 (m, 6H), 7.50～7.34 (m, 5H), 7.12 (t,J=7.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3):δ为182.26, 165.30, 152.11, 151.14, 137.90, 134.98, 133.14, 131.82, 130.25, 130.15, 130.03, 129.68, 129.59, 129.23, 127.19, 124.06, 123.89, 123.59。HRMS (ESI)m/zC23H15N3O2Na([M+Na]+) 理论值388.106 2, 检测值388.106 8。
2 结果与讨论
2.1 反应条件优化
采用1,4-萘醌Ⅰa和2-氨基吡啶Ⅱa作为模型底物, 研究萘醌钯催化的C—H活化反应高选择性地合成萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮。0.5 mmol的1,4-萘醌, 0.75 mmol的2-氨基吡啶, 摩尔分数为10%的Pd(OAc)2为催化剂, 0.5 mmol的Cu(OAc)2为氧化剂, 在乙酸溶液中80 ℃条件下反应8 h, 以49%的产率得到目标化合物Ⅲa(表1, 序号1)，其反应式为
在此基础上，首先对催化剂的量进行了筛选, 当Pd(OAc)2摩尔分数从10%降低到7.5%时, 产率提升到69%, 进一步降低催化剂的量, 产率有所下降 (表1, 序号2, 3)。以摩尔分数为7.5%的 Pd(OAc)2为催化剂, 考察了配体对反应的影响, 实验结果表明: 配体的加入不能促进该反应的发生, 得到的目标化合物产率反而较低 (表1, 序号4, 5)。
为考察不同溶剂对反应的影响, 对表中序号为6～9的溶剂依次进行筛选, 结果发现：在乙醇、乙腈和二甲基亚砜中目标化合物的产率极低, 而N,N-二甲基甲酰胺作溶剂时几乎观察不到目标化合物的生成, 最终选择乙酸作为溶剂。在摩尔分数为7.5%的Pd(OAc)2为催化剂, 乙酸为溶剂的条件下, 考察了氧化剂的量对反应的影响, 实验结果表明: 增加Cu(OAc)2的量至1.5当量时, 产率维持在69%, 减少Cu(OAc)2的量至0.5当量时, 目标化合物的产率仅有49% (表1, 序号10, 11)。进一步考察了2-氨基吡啶的量对反应的影响, 2-氨基吡啶增加至2当量时, 目标化合物的产率上升到了73%, 进一步增加2-氨基吡啶的量, 产率没有得到提升 (表1, 序号12, 13)。在此基础上探究温度对反应的影响，结果表明：升高或降低反应温度, 产物产率均略有下降, 80 ℃条件下更有利于反应的进行 (表1, 序号 14, 15)。优化后得出的最佳反应条件：0.5 mmol 1,4-萘醌、1 mmol 2-氨基吡啶、摩尔分数7.5%的Pd(OAc)2、0.5 mmol Cu(OAc)2, 乙酸为溶剂在80 ℃条件下反应8 h。
表1 1,4-萘醌与2-氨基吡啶环合反应条件优化1)
Table 1 Optimization of reaction condition of 1,4-naphthoquinone with 2-aminopyridine
序号2-氨基吡啶当量醋酸钯的摩尔分数/%醋酸铜当量溶剂温度/℃产率2)/%11.510.01.0HOAc804921.57.51.0HOAc806931.55.01.0HOAc806043)1.57.51.0HOAc804554)1.57.51.0HOAc805761.57.51.0EtOH801571.57.51.0CH3CN801281.57.51.0DMSO801391.57.51.0DMF80-101.57.51.5HOAc8069111.57.50.5HOAc8049122.07.51.0HOAc8073132.57.51.0HOAc8073142.07.51.0HOAc6051152.07.51.0HOAc10066
注：1) 反应条件为Ⅰa(0.5 mmol),Ⅱa,醋酸钯,醋酸铜,溶剂(2 mL),在反应管中磁力搅拌反应;2) 产率为分离产率;3) 1,10-菲啰啉为配体;4) 三苯基膦为配体。
2.2 底物的拓展
在上述最优的条件下,对该合成方法的普适性进行了考察,尝试了不同底物Ⅱ的反应, 得到相应的产物，即
含不同取代基的2-氨基吡啶都能以良好的产率得到相对应的萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮衍生物。5-溴-2-氨基吡啶反应活性较高, 产率为68%, 而3位取代的2-氨基吡啶的产率较低, 其中3-甲基(33%)、3-F(25%)、3-Cl(47%), 可能由于3位取代的位阻效应使得反应活性降低, 从而产率下降。进一步考察了2-氨基嘧啶与2-氨基喹啉参与的反应, 发现反应能够顺利得到产物(Ⅲg, Ⅲf), 但产率不高。尝试利用与2-氨基吡啶具有相同反应位点的1,3-二苯基胍参与反应, 得到的目标化合物(Ⅲi)产率较高，达到68%。同时也考察了1,4-蒽醌与2-氨基吡啶的反应, 也能得到目标产物Ⅲh。
参照文献报道过的有关于钯催化苯生成苯酚类化合物的反应[11-12], 推测1,4-萘醌与2-氨基吡啶在合成萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮过程中可能经历了如下的反应历程, 首先1,4-萘醌与2-氨基吡啶反应, 经醋酸钯对C—H键的活化, 配体交换, 对钯进行还原消除的同时, 对乙酰基负离子进行亲核加成反应, 在羰基的α位引入一个乙酰基, 之后转换成为羟基, 再经过氧化过程得到了目标化合物，即
3 结 论
以醋酸钯为催化剂, 醋酸铜为氧化剂，借鉴钯催化的C—H键乙酰化过程的环合反应直接以1,4-萘醌与2-氨基吡啶为原料制备一系列具有潜在生物活性的的萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮衍生物。该合成路线得到的目标化合物不仅收率更高, 而且直接以1,4-萘醌与2-氨基吡啶为原料, 原子经济性高、简便、底物适用性好。
