通下逐瘀法治疗直肠癌临床研究

李 黎，朴炳奎，周雍明

中国中医科学院广安门医院(北京100053 )

手术、化疗、放疗是西医直肠癌治疗的主要手段，但是随着科技的发展，各种新的疗法层出不穷[1]。然而，在过去几千年时间里，中医被用来治疗结直肠癌，并取得了一定的成功。中医药作为治疗直肠癌的新型或附加治疗方法，临床医生和基础科研工作者都在深入探讨直肠癌的中医药治疗机制。中医药已成功应用于减少术后肠梗阻，减少直肠术后尿潴留，并在化疗和放化疗并发症治疗方面也有一定的疗效，单独或联合化疗治疗晚期直肠癌也同样取得了良好的效果[2]。现代药理研究表明，部分中药复方具有降低肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用。直肠癌中医与“脏毒”、“锁肛痔”等疾病症状相似，但是可以将其归为“癌病”的范畴[3]。中医认为癌病的发生是内外因共同作用的结果，“痰、热、瘀、毒”，重要病理因素，机体正气亏虚是癌病进展和转移的决定因素[4]。在临床中发现多数的直肠癌患者表现为瘀毒互结型，本文主要观察通下逐瘀方药治疗瘀毒互结型直肠癌的临床疗效。

资料与方法

1 一般资料 选取我院2017年6月至2018年6月期间住院诊断为直肠癌的患者，按照疾病的分期进行编号，采用随机数字发生器随机选取60名患者，将其分为单纯西药治疗的对照组和中西医结合治疗的治疗组。其中治疗组30例，男性18例，女性12例；年龄在61～83岁之间，平均年龄(72.80±5.81)岁；高分化13例，中分化9例，低分化8例；发现远处转移灶4例。对照组30例，男性19例，女性11例；年龄在60～88岁之间，平均年龄(73.76±5.64)岁；高分化15例，中分化7例，低分化8例；发现远处转移灶5例，经统计学检验发现两组患者基线资料差异无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：①临床体征以及影像学检查结果符合直肠癌诊断，并经病理学诊断确诊的患者；②依据2009 年版直肠癌分期方法，TNM 分期属于III～IV期；③KPS评分均>60 分，且没有合并有严重的心、肝、肾及血液系统疾病；④依从性好；⑤中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]，肠癌的中医辨证属于瘀毒互结证;⑥详细向纳入患者及家属解释本项研究，患者及家属表示知情并签署知情同意书;⑦本研究已获得本院伦理委员会的批准。

排除标准：①KPS评分<60分或者呈现全身衰竭的患者；②严重的心、肝、肾功能不全；③严重的血液系统疾病及精神疾病；④综合评估后患者的生存时间<3个月；⑤对相关治疗药物的过敏。

2 治疗方法

2.1 治疗组：西医治疗采用XELOX[6]治疗方案：第1天使用奥沙利铂(国药准字H20093892) 80 mg/m2，静脉滴注；第1～14 天口服卡培他滨片(国药准字H20133365),每日2.5 g/m2，连用2周，休息1周。以 21 d为 1 个治疗周期。由于化疗药物毒副作用明显，故根据每位患者的体表面积准确计算药物使用剂量，如果计算剂量有小数舍去小数取整数。中医治疗以通下逐瘀为法，选方四君子汤合大承气汤加减，具体用药如下：党参 、败酱草、炒白术、白花蛇舌草各30 g，陈皮、姜半夏、炒枳实、牡丹皮各15 g，厚朴、酒大黄、芒硝(冲服)、当归、黄柏各10 g，炙甘草9，黄连6 g，1d1剂，水煎400 ml，早晚分服。

2.2 对照组：采用单纯西医治疗方案，方案同治疗组。

3 观察指标 观察的主要指标是两组患者治疗的总有效率，次要指标是治疗过程中的消化道症状(恶心、呕吐)、骨髓抑制及肝肾功能损害等不良反应的发生率。

4 疗效标准 显效：患者化疗后症状基本消失，化疗过程中无明显不良反应，且未出现新病灶；有效：患者症状减轻大于50%，化疗过程中不良反应不剧烈，且未出现新病灶；无效：化疗后症状缓解小于50%，化疗过程中不良反应剧烈，病灶不稳定。

结 果

1 两组治疗的效果比较 见表1。治疗前两组各30例患者，治疗后两组各30例患者，无脱落病例。治疗后两组患者的总有效率均为90%，总有效率相比差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者治疗效果比较[例(%)]

2 两组不良反应发生率的比较 治疗过程中两组不良反应比较发现，呕吐的发生率存在统计学差异(P<0.05)，骨髓抑制的发生率之间差异无统计学意义(P>0.05)，肝肾功能损害两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者不良反应发生率的比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

讨 论

直肠癌是常见的消化系统肿瘤，晚期直肠癌患者的治疗预后仍较差，5年生存率较低[7]。本文主要观察通下逐瘀方药在直肠癌中的应用，观察其药物的有效性及不良反应的发生率。首先根据中医理论，直肠癌是由体内毒素长期积累而成的一类疾病，主要与久坐、长期便秘以及其他的不良饮食生活习惯密切相关[8]。通过阅读文献发现气虚被认为是直肠癌的主要诱因，由于脾肾虚弱，毒素进入肠内积聚，将进一步加剧患者病情[9]。气在人体中还具有保暖、防御和体内平衡的功能，在气的运动正常时才能达到健康。气、阴或阳的不平衡都会导致疾病，中医治疗通常都是为了调畅气机以促进、维持和恢复气血协调平衡。因此，一些以中草药作为主要辅助治疗方法的相关研究已经取得进展，主要使用的药物有活血化瘀、清热解毒、健脾润肾、补气类中药，治疗方法包括中药热敷、针灸、艾灸、按摩、足浴、灌肠等，研究表明中医药治疗对于直肠癌及其治疗过程中的不良反应有一定的临床疗效[10]。许多结直肠癌患者术后需要辅助化疗，虽然近年来肿瘤学领域取得了较大的进展，毒性和副作用已经显著减少，但这仍然是一个问题[11]。胃肠道不适和骨髓抑制是治疗的主要并发症[12]。严重并发症的患者可能难以完成治疗周期，导致不良结果。目前已经有较多的研究希望能够缓解这一不良反应，大多数都采用中药补脾益气、改善免疫功能、调节气血通络等方法提高患者对化疗的耐受性，临床研究也表明这一方法对治疗化疗并发症是有效的[13]。随着靶向化疗药物的发展，不良反应的发生情况正在改善。然而，这些药物的成本限制了许多患者的使用，标准姑息性化疗和放射治疗的副作用也是一个问题。有文献报道化疗联合中药取得了良好的效果，这种结合有效地减轻了患者的症状，提高了患者的生活质量[14]。本文采用通下逐瘀法以脾胃为中心，脾胃为气血生化之源，故在治疗方剂中融入四君子汤以资气血生化之源，而且晚期直肠癌患者以虚证为主，四君子汤亦可健脾益气有助于减少消化道副作用的发生，提高直肠癌患者的生活质量[15]。与其他研究一样，本研究同样表明中医药治疗直肠癌有一定的疗效，但仍需进一步研究。

直肠癌的西医治疗方案主要为FOLFOX方案(氟尿嘧啶+奥沙利铂)、XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)，本研究选用XELOX方案化疗主要是因为在临床中发现使用此方案的临床不良反应发生率较低，与FOLFOX方案比较不良反应较轻[16]。治疗时采用卡培他滨(2.5 g/m2)和奥沙利铂(80 mg/m2)静脉滴注，其中卡培他滨属于抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成，常见的不良反应以消化道反应为主，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲下降[17]。奥沙利铂为具有细胞毒作用的其它抗癌药物，目前的研究认为该药主要作用于DNA，形成链内和链间交联而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用及抗肿瘤活性。该药物的主要不良反应为胃肠道(腹泻、恶心、呕吐以及黏膜炎)，血液系统以及神经系统反应。常用的靶向治疗药物有贝伐单抗和西妥昔单抗，两者不良反应也主要是消化道反应。由于存在这些不良反应，只能采用药物对症治疗，但是在临床中发现中医药能够有效的治疗和预防放化疗的不良反应。

本文主要采用通下逐瘀中药辅助治疗直肠癌，方剂主要组成为四君子汤和大承气汤。其中四君子汤源自《太平惠民和剂局方》：“治荣卫气虚，藏腑怯弱，心腹胀满，全不思食，肠鸣泄泻，呕哕吐逆，大宜服之。现代主要将其用于治疗消化系统疾病的治疗效果明显，如胃炎、胃溃疡等病以及恶心、呕吐等症状。直肠癌的主要表现是排便习惯改变、血便、脓血便、里急后重、便秘、腹泻等，而大承气汤出自《伤寒杂病论》：“腹满不减，减不足言，当下之，宜大承气汤。” 现代主要将其用于恢复大肠泻下的生理功能，促进排便。本研究将两方联合使用，研究结果表明虽然两组的总有效率无明显差异，但是不良反应的发生率，尤其是呕吐等化疗过程中上消化道的不良反应明显降低[18]。本方的主要组成药物有炒枳实、厚朴、党参、酒大黄、牡丹皮、芒硝、败酱草、当归、黄连、黄柏、陈皮、姜半夏、炒白术、白花蛇舌草、炙甘草。枳实、厚朴、大黄、芒硝组成大承气汤以通腑，使胃气得降而不上逆，有助于上消化道不良反应发生率降低，故恶心、呕吐等不良反应明显减轻；陈皮、半夏、党参、茯苓、白术、甘草取自六君子汤，健脾和胃调理中焦，中焦调和则升降功能正常，也有助于减轻上消化道的症状；大黄、牡丹皮、芒硝、当归取自大黄牡丹汤以养血活血、泄热逐瘀，有助于直肠癌手术后的恢复，也有助于直肠癌局部症状的改善；黄连、黄柏、败酱草以清热解毒；白花蛇舌草具有抗肿瘤的作用。上方合用共奏理气通腑、健脾和胃以止呕，六君子汤培补后天之本加当归养血活血以缓解骨髓抑制。不但有利于改善症状，也有助于提高生活质量。然而，这些中药的成分较为复杂，潜在药理作用尚不清楚，处方也各不相同，所以在化疗期间嘱患者暂时停用中药以避免中药和化疗药物之间发生毒副反应。在中医药广泛应用之前，还需要对其进行更多的疗效研究，重要的是，副作用和并发症不能漏报。中医可以减少副作用和提高标准治疗和手术疗效方面的疗效[9]。目前已有证据表明其作用方式包括:诱导癌细胞凋亡、促进癌细胞免疫应答、调控或抑制癌基因表达[6-7,12]。随着研究的深入，一些中药可能成为用于结直肠癌治疗的新型药物。