术前NLR、PLR在非小细胞肺癌患者预后中的价值*

刁鹏，黄庆，李昌林，彭倩，谢天鹏，谭燕

610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 放疗科(刁鹏、彭倩、谭燕)，胸外科(谢天鹏)；610016成都，成都市第一人民医院 肿瘤二科(黄庆、李昌林)

肺癌在中国乃至全世界都是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占全部病例的85%，手术仍是最重要的根治性治疗手段。NSCLC患者术后的5年生存率约36%～82%，预后差异非常大[2]。目前NSCLC预后的评估依赖于TNM分期，然而现有的分期系统并非总是能预测患者的预后，具有相同分期的患者仍会出现不同的临床结局，故临床上迫切需要其他有效的指标来补充、辅助TNM分期，实现治疗前的风险分层，以指导患者的个体化治疗。肿瘤相关炎症(cancer related inflammation,CRI)与肿瘤的发生、发展密切相关，炎症细胞通过促进癌细胞增殖、血管生成、粘附和侵入血管导致肿瘤侵袭和转移[3]。CRI通过募集调节性T细胞和激活趋化因子，导致中性粒细胞和血小板数目增多，淋巴细胞数目减少[4]。基于上述炎症细胞组合的中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)是反应炎症状态的有效指标。大量研究表明,NLR[5]和PLR[6]的升高与肿瘤患者的预后较差相关。

目前已有大量研究表明NLR、PLR可有效预测NSCLC的预后[7-8]，且多数研究结果显示NLR的预后价值优于PLR[9-10]。然而，最近的一项前瞻性研究发现PLR与NSCLC预后有关，而NLR与预后的相关性并不显著[7]。Sakai等[11]发现NLR 并不能预测经手术切除肺腺癌患者的预后。Dilek等[12]研究表明NLR不是影响NSCLC患者预后的独立危险因素，PLR才是影响预后的独立危险因素。因此,NLR、PLR在NSCLC预后中的价值仍存在一定争议。本研究旨在探究术前NLR、PLR与NSCLC患者无病生存期(disease-free survival, DFS)、总生存期(overall survival, OS)的相关性，评估NLR、PLR在预后中的价值，对术后患者进行风险分层，指导个体化治疗。

1 资料和方法

1.1 临床资料

选取2012年1月至2014年4月在四川省肿瘤医院行根治性手术治疗的NSCLC患者为研究对象。纳入标准：(1)术后组织病理学证实为NSCLC；(2)术前具有完整的血液分析资料；(3)随访资料完整可用。排除标准：(1)术前行放化疗等抗肿瘤治疗；(2)伴发第二原发恶性肿瘤或其他类型恶性肿瘤;(3)因手术及并发症于术后3月内死亡;(4)术前微生物学或临床证据证实的感染;(5)术前有血液系统、骨髓造血系统疾病及自身免疫性疾病;(6)术前1周内曾使用糖皮质激素、粒细胞集落刺激因子等刺激骨髓造血系统的药物。根据上述标准，共有280例患者纳入本研究。

1.2 数据采集

通过电子病案管理系统收集患者的临床病理资料，包括性别、年龄、吸烟史、手术方式、病理类型、肿瘤直径、病理分级、是否行术后放疗、化疗等临床资料。收集患者术前1周血液检测资料，包括白细胞、中性粒细胞、血小板、淋巴细胞计数。NLR由中性粒细胞计数/淋巴细胞计数计算，PLR由血小板计数/淋巴细胞计数计算得到。所有患者根据美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟制定的肺癌分期指南第七版[13]行术后TNM分期。

1.3 随访

通过电话、短信、门诊随访等方式了解患者术后复发、转移及生存情况。OS定义为患者手术日期至死亡或最后一次随访的时间间隔。DFS定义为手术日期至首次发现肿瘤转移、复发的时间间隔。所有患者随访截止日期2017年12月31日。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 患者临床资料

本研究最终纳入280例NSCLC患者，男性203例，女性77例。中位年龄61岁(30～82岁)，平均年龄(60.1±9.6)岁。164例患者有吸烟史。其中腺癌149例，鳞癌122例，腺鳞癌7例，大细胞癌2例。155例(55.4%)患者辅以术后化疗；21例(7.5%)接受术后放疗。根据AJCC/UICC肺癌TNM 分期第七版行术后病理分期，I期110例，II 期66例，III 期104例(表1)。

表1 280例非小细胞肺癌患者临床资料[n(%)]

Table 1. Clinical Data of 280 Non-small Cell Lung Cancer Patients [n(%)]

VariableN (%)GenderMale203(72.5)Female77 (27.5)Age(years)≥60155 (55.4)<60 125 (44.6)Smoking historySmoker164 (58.6)Non-smoker116 (41.4)Type of surgeryLobectomy229 (81.8)Bilobectomy28 (10.0)Pneumonectomy23 (8.2)HistopathologyAdeno-149 (53.2)Squamous122 (43.6)Adenosquamous7 (2.5)Large cell2 (0.7)TNM stageI110 (39.3)II66 (23.6)III104 (37.1)

VariableN (%)T stage181 (28.9)2131 (46.8)341 (14.6)427 (9.6)N stage0153 (54.6)146 (16.4) 271 (25.4) 310 (3.6)Diameter of tumor(cm)≤5cm174 (62.1)>5cm106 (37.9)DifferentiationPoorly133 (47.5)Moderately59 (21.1)Well25 (8.9)Unknown63 (22.5)ChemotherapyYes155 (55.4)No125 (44.6)RadiotherapyYes21 (7.5)No259 (92.5)

2.2 患者临床资料与NLR、PLR的关系

所有患者临床资料及对应NLR、PLR水平如表2所示。从表2可以看出，男性NLR高于女性；高年龄组(≥60岁)的NLR高于低年龄组(<60岁)；有吸烟史患者的NLR高于无吸烟史患者，考虑到性别为可能的混杂因素，进一步分层分析显示吸烟患者与非吸烟患者的NLR差异并无统计学意义，性别才是造成吸烟患者NLR高于非吸烟患者的根本因素，详见表3。除部分患者病理分级不详外，分化程度越差，NLR越高；T分期越晚，肿瘤长径越大，NLR越高；不同病理类型NLR也存在差异(P<0.05)。对于PLR，高年龄组显著高于低年龄组；肿瘤长径越大，PLR越高(P<0.05)，提示PLR水平可能与肿瘤大小或负荷有关。

VariableNNLRPLRx±s Px±sPGenderMale2033.47±2.36<0.001142.22±81.320.735Female772.74±1.84134.99±53.11Age(years)≥601553.62±2.570.003147.87±81.570.033<601252.83±1.68130.75±63.99Smoking historySmoker1643.37±2.190.019141.15±80.460.573Non-smoker1163.12±2.33138.93±65.77Type of surgeryLobectomy2293.22±2.240.403137.88±69.990.755Bilobectomy283.45±1.97149.02±106.02Pneumonectomy233.53±2.69152.85±75.45HistopathologyAdeno-1492.83±1.83<0.001129.24±55.950.310

(Table 2 continues on next page)

(Continued from previous page)

VariableNNLRPLRx±s Px±sPSquamous1223.72±2.38150.76±85.79adenosquamous74.61±5.27191.41±153.10Large cell23.44±0.36136.93±91.65TNM stageI1102.88±1.630.066125.69±56.110.055II663.62±2.44157.01±97.27III1043.45±2.62144.95±73.12T stage1812.87±2.230.004134.08±72.840.13821313.28±1.87139.84±77.283413.72±2.13154.72±63.834273.70±3.69138.54±82.56N stage01533.18±1.800.992136.34±63.820.8771463.35±2.64145.59±106.982713.45±2.87145.58±73.933103.01±1.57137.15±58.19Diameter of tumor≤5cm1743.00±2.36<0.001130.79±65.540.004>5cm1063.71±1.98155.72±85.58DifferentiationPoorly1333.49±2.330.005148.92±87.140.166Moderately593.57±2.78137.36±60.75Well253.13±2.20143.68±66.06Unknown632.55±1.17123.19±57.16

GenderSmokingNNLRx±sPSmokingGenderNNLRx±sPMaleYes1623.37±2.200.509YesMale1623.37±2.200.469No413.85±2.90Female23.45±0.10FemaleYes23.45±0.100.164NoMale413.85±2.900.005No752.72±1.86Female752.74±1.86

2.3 不同NLR组、PLR组的临床病理特征比较

根据NLR、PLR与患者OS的相关性绘制ROC曲线。NLR与OS相关性的ROC曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.608(95%CI:0.549～0.666,P=0.008)，敏感度为0.674，特异度为0.523，根据约登指数最大值0.197，选取NLR临界值为3.25。PLR与OS相关性的ROC曲线AUC为0.653(95%CI:0.594～0.708,P<0.001)，敏感度为0.581，特异度为0.738，根据约登指数最大值0.320，选取PLR临界值为122(见图1)。

根据NLR临界值为3.25将患者分为高NLR组(NLR≥3.25)和低NLR组(NLR<3.25)。高NLR组、低NLR组在性别、年龄、病理类型、TNM分期、肿瘤长径、病理分级方面的差异有统计学意义，P值分别为0.029、0.014、<0.001、0.045、0.001、0.026。根据PLR临界值为122将患者分为高PLR组(PLR≥122)和低PLR组(PLR<122)。高PLR组、低PLR组仅在肿瘤长径的差异有统计学意义，P=0.004。见表4。

图1 NLR、PLR与OS相关性ROC曲线

Figure 1. ROC Curve of the Correlation between OS and NLR or PLR

表4 高NLR组和低NLR组、高PLR组和低PLR组临床病理特征比较[n(%)]

Table 4. Clinicopathological Features of HighvsLow NLR Groups and HighvsLow PLR Groups[n(%)]

VariableNLR<3.25NLR≥3.25PPLR<122PLR≥122PGender0.0290.799 Male119(42.5)84(30.0)102(36.4)101(36.1) Female56(20.0)21(7.5)40(14.4)37(13.4)Age(years)0.0140.067 <6088(31.4)37(13.2)71(25.4)54(19.3) ≥6087(31.1)68(24.3)71(25.4)84(30.0)Smoking0.1680.776 Yes97(34.6)67(23.9)82(29.3)82(29.3) No78(27.9)38(13.6)60(21.4)56(20.0)Histopathology<0.0010.618 Aden-109(38.9)40(14.3)79(28.2)70(25.0) Squamous60(21.4)62(22.1)60(21.4)62(22.1) Adenosquamous5(1.8)2(0.7)2(0.7)5(1.8) Large Cell1(0.4)1(0.4)1(0.4)1(0.4)TNM stage0.0450.255 I78(27.9)32(11.4)62(22.1)48(17.1) II35(12.5)31(11.1)29(10.4)37(13.2) III62(22.1)42(15.0)51(18.2)53(18.9)T stage0.0540.062 160(21.4)21(7.5)44(15.7)37(13.2) 277(27.5)54(19.3)69(24.6)62(22.1) 321(7.5)20(7.1)13(4.6)28(10.0) 417(6.1)10(3.6)16(5.7)11(3.9)N stage0.9490.650 096(34.3)57(20.4)77(26.7)76(26.4) 130(10.7)16(5.7)27(9.9)19(7.5) 243(15.4)28(10.0)33(11.8)38(13.6) 36(2.1)4(1.4)5(1.8)5(1.8)Diameter of tumor0.0010.004 <5cm122(43.6)52(18.6)100(35.7)74(26.4) ≥5cm53(18.9)53(18.9)42(15.0)64(22.9)Differentiation0.0260.230 Poorly73(26.1)60(21.4)62(22.1)71(25.4) Moderately36(12.9)23(8.2)33(11.8)26(9.3) Well19(6.8)6(2.1)10(3.6)15(5.4) Unknown47(16.8)5.7(2.1)37(13.2)26(9.3)

2.4 NLR、PLR与NSCLC患者预后的相关性

2.4.1 影响NSCLC患者预后的单因素及多因素分析 所有患者随访时间3～72个月，中位随访时间49个月，平均随访时间44个月，总体人群5年生存率为57%。单因素Cox分析显示TNM分期、T分期、N分期与DFS有关，P值分别为0.001、0.007、<0.001。年龄、TNM分期、T分期、N分期、PLR与OS有关，P值分别为0.006、<0.001、0.035、<0.001、<0.001(见表5)。将单因素分析中有意义的特征纳入多因素分析，结果显示TNM分期(HR：1.627, 95%CI：1.030～2.568，P=0.037)是影响DFS的独立危险因素。年龄(HR：1.785，95%CI：1.216～2.622，P=0.003)、TNM分期(HR：2.094，95%CI：1.231～3.560，P=0.006)、PLR(HR：1.833，95%CI：1.257～2.674，P=0.002)是影响OS的独立危险因素(见表6)。

表5 影响非小细胞肺癌患者预后的单因素分析

Table 5. Univariate Analysis of Prognostic Factors for NSCLC Patients

VariableDFSOSHR95% CIPHR95% CIPGender Female11 Male1.0820.747～1.5660.6771.2680.833～1.9290.268Age(years) <6011 ≥601.1120.705～1.7540.6471.7001.163～2.487 0.006 Smoking No11 Yes0.9840.703～1.3770.9261.2110.834～1.7580.314Histopathology Squamous1 1 Adeno-1.3100.931～1.8430.1211.2180.840～1.7670.298 Adenosquamous0.314 0.043～2.2690.2510.775 0.188～3.1920.724TNM stage I 11 II 1.667 1.061～2.6180.0272.261 1.335～3.8310.002 III 2.636 1.775～3.915 0.000 3.4852.185～5.557<0.001T stage 111 2 1.9651.275～3.030 0.002 1.761 1.087～2.853 0.021 3 1.8751.066～3.233 0.0292.246 1.272～4.032 0.007 4 2.509 1.378～4.5710.0032.0071.016～3.962 0.045N stage 0 1 1 1 1.5820.923～2.685 0.089 1.582 0.932～2.685<0.001 23.1962.105～4.854<0.0013.196 2.105～4.854 <0.001 35.0882.383～10.85 <0.0015.0882.383～10.85 <0.001Differentiation Poorly11 Moderately0.990 0.646～1.5150.9610.8030.486～1.3270.392 Well0.7410.392～1.4030.7411.001 0.525～1.912 0.996 Unknown0.992 0.644～1.5270.9701.087 0.694～1.702 0.715Diameter of tumor <5cm1 1 ≥5cm 1.2260.902～1.7770.173 1.256 0.870～1.813 0.225Chemotherapy No11 Yes1.3520.963～1.8980.0821.0910.756～1.5730.643NLR <3.2511 ≥3.251.3350.952～1.8700.0941.345 0.930～1.9450.115PLR <12211 ≥1221.3520.969～1.8880.0761.9731.360～2.861<0.001

表6 影响非小细胞肺癌患者预后的多因素分析

Table 6. Multivariate Analysis of Prognostic Factors for NSCLC Patients

VariableDFSOSHR95% CIPHR95% CIPAge(years) <6011 ≥601.0450.651～1.6750.8571.7851.216～2.622 0.003 TNM stage I11 II 1.627 1.030～2.5680.037 2.094 1.231～3.5600.006 III2.734 1.839～4.066 <0.001 3.7002.315～5.914<0.001PLR <12211 ≥1221.271 0.904～1.7870.1681.8331.257～2.6740.002

2.4.2 生存分析 Kaplan-Meier生存分析表明PLR升高与OS降低有关，高PLR组OS较低PLR组差，P<0.001(见图2A)。依据TNM分期和病理类型行亚组分析，在I期和III期患者中PLR<122和PLR≥122组两者在OS有统计学差异，低PLR组预后显著好于高PLR组，P值分别为0.004和0.003(见图2B和2D)。在II期患者中，低PLR组预后稍好于高PLR组，但差异无统计学意义，P=0.335(见图2C)。在病理类型的亚组分析中，不论是鳞癌还是腺癌患者中，低PLR组预后始终好于高PLR组，P值分别为0.003、0.008(见图2E和2F)。

图2 术前PLR高低与NSCLC患者生存期的关系

Figure 2. Relationship between Preoperative PLR Level and Survival of NSCLC Patients

Kaplan-MeieranalysisofoverallsurvivalofpatientswithPLR<122andPLR≥122indifferentTNMstages(AtoD)andpathologicaltypes(EtoF).

3 讨 论

目前多数研究结果显示NLR在肿瘤预后中的价值优于PLR[9-10]。然而，在针对食管癌[14]、软组织肉瘤[15]、卵巢癌[16]、口腔癌[17]的研究中，人们发现PLR的预后价值优于NLR。因此，NLR、PLR在NSCLC预后中的价值需进一步评估。本研究发现术前PLR与NSCLC预后相关，NLR与预后的相关性不显著，与Lan等[18]和Dilek等[12]的结果一致。本研究表明PLR在经手术治疗NSCLC预后中的价值优于NLR，或可作为预后的参考指标。

Yu等[7]对之前的研究进行分析发现，在不同研究中NLR的临界值在2.5到5之间不等，有研究将NLR中位数作为临界值，有研究经验性地将NLR临界值设为5。本研究利用NLR与患者预后的相关性构建ROC曲线确定NLR的临界值，兼顾敏感性和特异性。在本研究中NLR临界值为3.25，与以往研究存在一定差异，可能与不同研究中患者的临床病理特征有关，因此需更大规模的研究进一步明确。PLR的临界值在不同研究中仍存在较大差异，为106到300不等[19]。本研究根据ROC曲线将PLR临界值设为122，与以往部分研究有一定差异，可能与样本特征有关，但与Wu等[20]临界值为119.50类似，具有一定普遍性。

目前NLR、PLR在NSCLC预后中的价值存在争议。本研究利用ROC曲线来评估NLR、PLR与预后的相关性，NLR的曲线下面积为0.608(95%CI：0.549～0.666，P=0.008)，PLR的曲线下面积为0.653(95%CI：0.594～0.708，P<0.001)，PLR与预后的相关性较NLR更显著。多因素分析显示PLR是影响OS的独立危险因素，NLR尽管有这种趋势，但未达到统计学意义。目前多项研究对NLR的预后价值表示质疑。Sakai等[11]发现NLR无法预测肺腺癌的术后复发。Ojerholm等[21]在一项前瞻性研究中对NLR在膀胱癌中的预后价值进行验证，结果显示NLR既不是OS的预测因素，也无法评估哪些患者能从化疗中获益。目前已有研究证实,在食管癌[14]、软组织肉瘤[15]、卵巢癌[16]、口腔癌[17]的预后评估中，PLR优于NLR。本研究发现PLR在NSCLC中的预后价值优于NLR，与上述肿瘤中的研究结果一致，并在不同分期和病理类型的亚组分析中均得到同样的结果。本研究发现NLR与性别、年龄、病理类型、TNM分期、肿瘤长径、病理分级有关，受多种临床病理因素的影响。另一方面尽管我们尽量避免，但影响NLR的因素仍然很多，包括未明确的细菌感染、肺外慢性感染、COPD、结缔组织病、生理运动等。由于NLR可能受到各种因素的影响，故仍需要进行大规模的研究，以明确NLR与预后关联的机制。然而，PLR仅与肿瘤长径有关，受各种因素影响相对较小，作为预后指标或许更加可靠。

本研究与以往报道结果存在差异，一方面可能是因为病例数较少、随访时间短，导致未发现NLR与预后的关系；另一方面可能由于NLR与预后本不具有相关性。在以往报道中研究者可能对NLR的阳性结果过分热衷，这在生物标志物的研究中普遍存在，有研究发现在癌症预后指标的上千篇文献中，95%报道了阳性结果[22]。目前关于NLR的报道多为回顾性研究，在前瞻性研究中并未发现NLR的预后价值[18, 21]。因此NLR在NSCLC预后中的价值有待进一步的前瞻性研究予以验证。

我们的研究仍存在一定的局限。首先，本研究是一项单中心回顾性研究，中位随访时间只有49个月，对于早期患者随访时间并不长。其次，样本量相对较少，不能排除统计过程中的II型错误。另外，患者由不同的病理和外科医师诊治，缺乏统一性，可能会导致预后的差异。

总之，我们的研究表明PLR是简单、易得、临床可操作性强的实验室指标，或可有效评估经手术完整切除NSCLC的预后，有助于术后患者的风险分层，指导临床个体化治疗。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。