还原型谷胱甘肽对脓毒症患者急性肾损伤的治疗作用

张林 白俐

[摘要]目的 探讨还原型谷胱甘肽对脓毒症患者急性肾损伤（AKI）的治疗作用。方法 选取我院2014年12月～2017年12月收治的80例脓毒症合并急性肾损伤患者作为研究对象，按照随机数字表法分成观察组（40例）和对照组（40例）。对照组给予常规综合治疗，观察组在常规综合治疗的基础上加用还原型谷胱甘肽治疗。比较两组的血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、C反应蛋白（CRP）及急性生理学和慢性健康状况评分（APACHEⅡ评分）。结果 两组治疗后3、7 d的CRP水平、APACHEⅡ评分，血SCr、BUN均较治疗前明显降低，且观察组治疗后3、7 d的上述指标均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 还原型谷胱甘肽能减轻脓毒症致急性肾损伤，从而改善患者的病情。

[关键词]急性肾损伤;脓毒症;还原型谷胱甘肽;急性生理学和慢性健康状况评分

[中图分类号] R692.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）3（c）-0054-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of Reduced Glutathione on acute kidney injury （AKI） in septic patients. Methods From December 2014 to December 2017， a total of 80 patients with sepsis complicated with AKI were selected as objects. According to the random number table， all the patients were divided into the observation group （40 cases） and the control group （40 cases）. The control group was treated with conventional comprehensive therapy， while the observation group was treated with Reduced Glutathione on the basis of routine comprehensive therapy. The levels of serum creatinine （SCr）， blood urea nitrogen （BUN）， C reactive protein （CRP） and acute physiology and chronic health status scores （APACHⅡ score） were compared between the two groups. Results The CRP level， APACHEⅡ score， blood SCr and BUN of the two groups were significantly lower than those of the control group at 3 and 7 days after treatment， and the above indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group at 3 and 7 days after treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Reduced Glutathione can alleviate AKI caused by sepsis and improve the patient′s condition.

[Key words] Acute kidney injury; Sepsis; Reduced Glutathione; Acute physiology and chronic health status scores

膿毒症是由病原体严重感染造成机体器官功能损害引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），其发病率和病死率均较高[1]。相关研究显示，脓毒症患者发生合并急性肾损伤（AKI）的概率能达到41.8%，AKI的诱因约31.7%是脓毒症[2]。病情危重患者容易出现多器官功能障碍综合征（MODS），肾脏是其中最容易受累的一个器官[3]。AKI是指血肌酐（SCr）在48 h内增加≥26.5 μmol/L，或者达到SCr基线值1.5倍以上，或尿量<0.5 ml/（kg·h），且持续时间在6 h以上[4]。脓毒症导致AKI的常见发病机制包括缺血再灌注、炎症因子的表达、细胞凋亡和相关基因多态性以及内毒素可直接损伤、血管内皮功能障碍、凝血纤溶功能紊乱、氧化应激损伤等因素损伤肾小球和肾小管，导致肾小球率过滤下降，肾小管损伤，最终导致肾功能不全[5]。在以上众多发病机制中，缺血再灌注损伤是导致AKI的重要因素之一，其病理机制是产生大量氧自由基，损伤膜脂质，由此引起膜功能受损，破坏肾脏细胞，在这一过程中，同时释放了大量的炎症因子，加重了肾脏损伤[6]。Alastair等[7-8]的研究显示，应用氧自由基清除剂可以降低多器官功能衰竭的发生率。根据有关研究可知，及时清除和抑制细胞内产生的氧自由基，提高机体内抗氧化反应的能力，使细胞内的氧化还原体系恢复到正常水平是AKI的治疗重点之一。还原型谷胱甘肽（GSH）是人体内自身合成的一种活性成分，具有抗氧化活性和酶活性，是体内重要的自由基清除剂[9]。本研究对脓毒症AKI患者在按脓毒症常规治疗的基础上加用GSH，探讨GSH对脓毒症患者AKI的治疗作用。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年12月～2017年12月广州新海医院重症医学科收治的80例脓毒症合并AKI患者，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组各40例。纳入标准：①SCr在48 h内增加≥26.5 μmol/L，或者达到SCr基线值1.5倍以上，或尿量<0.5 ml/（kg·h），且持续时间在6 h以上;②有以下2个或2个以上临床表现，心率>90次/min，体温>38℃或<36℃，白细胞计数>12×109/L或幼稚粒细胞百分比>10%，呼吸频率>20次/min或动脉血PaCO2<32 mmHg;③伴有或可疑感染。排除标准：①入院24 h内死亡的患者;②3个月内接受过免疫抑制剂治疗的患者;③终末期肾脏疾病患者;④血液系统疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤的患者;⑤年龄<18岁者。观察组中，男24例，女16例;年龄为46～85岁，平均（68.6±11.9）岁。对照组中，男22例，女18例;年龄47～84岁，平均（67.4±10.6）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本临床研究已获得患者或患者家属知情同意，且经本院医学伦理委员会批准。

1.2治疗方法

对照组患者予常规治疗，包括去除病因、液体复苏、必要时使用血管活性药物、小剂量使用糖皮质激素、经验性或针对性使用抗生素、营养支持、控制血糖、预防应激性溃疡及对症支持治疗。观察组患者在常规治疗的基础上使用还原型谷胱甘肽注射液（重庆药友制药有限责任公司，国药准字 H20051599，规格：1.0 g/支）2 g+生理盐水20 ml，静脉注射，1次/d，连续7 d。

1.3观察指标

每例患者在治疗前1 d及治疗后3 d、治疗后7 d清晨留取3 ml血标本即刻送我院检验科，检测SCr、尿素氮（BUN）及C反应蛋白（CRP）水平。同时进行急性生理学和慢性健康状况（APACHE Ⅱ）评分，包括急性生理学、年龄及慢性健康状况3个方面，评分越高表明病情越严重。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后不同时间点CRP水平的比较

2.2两组治疗前后不同时间点APACHE Ⅱ评分的比较

2.3两组治疗前后不同时间点血SCr、BUN水平的比较

3讨论

脓毒症是由病原体严重感染造成机体器官功能损害引起的全身炎症反应综合征，常见于严重创伤、烧伤、感染、休克等危重疾病患者[10]。目前，在脓毒症治疗方面虽然取得一些进展，但脓毒症患者病死率仍然很高，且脓毒症患者合并AKI的病死率增加将近2倍，病死率高达50%～70%[11]，可见保护肾功能或减轻肾损伤对降低脓毒症患者病死率非常重要。脓毒症导致AKI的发病机制复杂多样，其中缺血再灌注损伤是导致AKI的重要因素。Zhuo等[12]的研究显示，肾脏缺血再灌注时，主要通过氧自由基与各类细胞因子及化学分子调控。Yang等[13]从细胞角度研究分析，发现肾脏缺血再灌注时，细胞内活性氧簇增加，但是内源性的抗氧化物未相应增加，从而导致活性氧簇在细胞内累积，进而损伤细胞。Scindia等[14]的研究显示，在缺氧、缺血等病理状态下，机体内产生的氧自由基会呈爆发性增加;在炎症反应过程中，中性粒细胞也有产生活性氧簇的能力。生理状态下体内也会产生少量活性氧簇，但是很快会被体内的超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶等清除[15]。侯静等[16]的研究显示，在缺血再灌注损伤过程中，GSH能够有效控制缺血再灌注所致的局部炎症反应，减少肾组织内活性氧簇的积累，降低炎症因子水平，缓解器官组织氧化应激，减轻器官损伤程度。

谷胱甘肽是人类细胞中自然合成的一种肽，由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸组成。GSH是主要的活性状态，大约占95%。内源性谷胱甘肽广泛分布于机体各器官组织内，对维持细胞生物功能有重要作用。人体内的许多生化反应都是酶催化反应，这些酶大部分以巯基作为活性基团。GSH是这些酶在细胞内的天然激活剂，可通过巯基与体内的自由基结合，使之转化成容易代谢的酸类物质，从而加速自由基的排泄。在自由基的反应中，GSH更多的是作为细胞内的自然抗氧化剂发挥作用[17-20]。朱丹平等[21]的研究显示，GSH具有抗氧化、清除氧自由基作用，从而起到保护受损肾脏的作用。

本研究的观察组在常规治疗的基础上应用GSH注射液2 g+生理盐水20 ml，静脉注射，1次/d，连续7 d。检测相关指标显示，治疗后7 d与对照组相比，观察组患者的血BUN、SCr水平明显降低，炎症反应指标CRP水平亦明显降低，APACHEⅡ评分在治疗后7 d也明显低于对照组，提示GSH能减少肾损伤的发生，较好地保护肾功能，能在一定程度上改善患者的病情，这可能与GSH能抑制和及时清除机体内产生的活性氧，提高机体内抗氧化系统的反应，恢复机体内的氧化还原平衡，同时有效控制缺血再灌注所导致的局部炎症反应，降低炎症因子水平有关。

本研究结果显示，GSH能减少肾损伤的发生，较好地保护肾功能，能在一定程度上改善患者的病情。在脓毒症AKI患者的治疗中，在常规治疗的基础上选择使用GSH是一种有效的治疗方法，其能减轻AKI，在一定程度上改善患者病情，而且无明显毒副作用。但是本研究病例数较少，监测指标有限，因而，其在脓毒症AKI中的作用如何，仍需大规模的随机对照試验来进一步验证。

[参考文献]

[1]黄冬琴，覃韬，谢显龙，等.脓毒症院内死亡与肝功能的关系及危险因素分析[J].广东医学，2018，39（5）：725-729.

[2]Lee SY，Lee YS，Choi HM，et al.Distinct pathophysiologic mechanisms of septic acute kidney injury：role of immune suppression and renal tubular cell apoptosis in murine model of septic acute kidney injury[J].Crit Care Med，2O12，40（11）：2997-3006.

[3]肖百芳，张亚娟，钟映玉，等.降钙素原对脓毒症致急性肾损伤患者预后评估的临床价值[J].医学临床研究，2016， 33（3）：510-512.

[4]Khwaja A.KDIGO Clinical Practice Guidelines for acute kidney injury[J].Nephrol Clin Pract，2012，120（4）：179-184.

[5]徐建如，曹丝雨薇，江明.脓毒症并发急性肾损伤的早期生物标记物的研究进展[J].中国生化药物杂志，2017，37（3）：27-29.

[6]王家阳，于洋，张帆，等.围术期应用他汀类药物对冠状动脉旁路移植术并发急性肾损伤疗效的研究进展[J].现代生物医学进展，2015，15（4）：796-800.

[7]Alastair G，Proud F，Danny F，et al.Human models of acute lung injury[J].Dis Model Mech，2011，4（2）：145-153.

[8]Perl M，Lomas-Neira J，Venet F，et al.Pathogenesis of indirect （secondary） acute lung injury[J].Expert REV Respir Med，2011，5（1）：115-116.

[9]劉楠梅，王会玲，韩国锋，等.血红素氧化酶 1过表达对急性损伤肾脏中骨髓间充质干细胞的影响[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2015，24（5）：441-446.

[10]高玉雷，柴艳芬，姚咏明，等.脓毒症免疫功能障碍机制及血必净调节效应研究进展[J].中华烧伤杂志，2013，29（2）：162-165.

[11]Bagshaw SM，Uchino S，Bellomo R，et al.Septic acute kidney injury in critically ill patients：clinical characteristics and out comes[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，3（2）：431-439.

[12]Zhuo W，Liao L，Fu Y，et al.Efficiency of endovenous versus arterial administration of mesenchymal stem cells for ischemia-reperfusion-induced renal dysfunction in rats[J].Transplant Proc，2013，45（2）：503-510.

[13]yang CC，Hsu SP，Chen KH，et al.Effect of adenoviral catalase gene transfer on renal ischemia/reperfusion injury in rats[J].Chin J Physiol，2015，58（6）：420-430.

[14]Scindia Y，Dey P，Thirunagari A，et al.Hepcidin mitigates renal ischemia -reperfusion injury by modulating systemic iron homeostasis[J].J Am Soc Nephrol，2015，26（11）：2800-2814.

[15]Yan R，Li Y，Zhang L，et al.Augmenter of liver regeneration attenuates inflammation of renal ischemia /reperfusion injury through the NF-kappa B pathway in rats[J].Int Urol Nephrol，2015，47（5）：861-868.

[16]侯静，蔺艳，欧三桃，等.还原型谷胱甘肽对缺血再灌注急性肾损伤模型大鼠的肾保护机制[J].中国老年学杂志，2016，36（22）：5537-5539.

[17]明自强，俞林明，吕银祥，等.还原型谷胱甘肽对重度脓毒症患者多脏器功能的保护作用[J].实用医学杂志，2007， 23（3）：407-409.

[18]王艳丽，朱嘉理，王永剑，等.还原性谷胱甘肽治疗对乙酰氨基酚中毒的效果[J].实用医学杂志，2018，34（8）：1347-1350.

[19]许诚楷，丁元林，孙明谨，等.还原型谷胱甘肽对早期慢性肾脏病患者氧化应激、血管新生及免疫功能指标的影响[J].中国老年学杂志，2017，37（19）：4861-4863.

[20]张孝清，李素娟，曹国弟，等.还原型谷胱甘肽对氟中毒小鼠睾丸的影响[J].动物医学进展，2018，39（6）：37-41.

[21]朱丹平，费曜.葛根素注射液联合还原型谷胱甘肽治疗糖尿病肾病的疗效观察[J].重庆医学，2017，46（25）：3520-3522.

（收稿日期：2019-01-03  本文编辑：祁海文）