替罗非班对预防小卒中静脉溶栓后血管再闭塞的研究*

王瑞， 屈征， 张明睿， 孙原， 杨斌， 王翠兰， 石秋艳△

1华北理工大学附属医院神经内科(河北唐山 063000)； 2华北理工大学口腔医学院(河北唐山 063000)

随着人民生活水平的提高、生活习惯的改变，脑血管疾病发生率也在逐年上升，卒中已经成为全球第二大致死病因和第三大致残病因，也是我国居民死亡的首要原因[1-4]。阿替普酶(rt-PA)是唯一被循证医学所支持的用于治疗超早期脑卒中的有效药物，然而有文献报道，在应用阿替普酶静脉溶栓的过程中，约有34%的患者发生血管再通后的血管再闭塞现象[5-6]。早期血管再闭塞是造成脑卒中患者残疾率、死亡率增加的主要原因。小卒中或轻型卒中(minor stroke)作为脑卒中的一种，是指临床症状轻微，仅表现为轻度神经功能缺损症状的急性缺血性脑卒中，不存在意识障碍，通常指美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分≤5分[7-8]。在临床工作中，小卒中患者溶栓治疗时易被忽视，然而，众多实验研究表明，发病≤4.5 h且NIHSS评分≤5分的小卒中患者静脉溶栓治疗仍能够显著改善预后，降低远期致残率、致死率[9-11]。但静脉溶栓后最常遇到的问题有出血、再灌注损伤和血管再闭塞。其中，早期血管再闭塞往往导致神经功能恶化，预后不良[12]。本研究通过评价替罗非班对小卒中静脉溶栓后血管再闭塞的预防作用，旨在探讨其临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续收集2016年1月至2018年6月在我科住院的进行静脉溶栓成功的小卒中患者128例，分为观察组64例，对照组64例。观察组64例患者中男48例，女16例，年龄47～79岁；对照组64例中男50例，女14例，年龄43～77岁。两组在性别、年龄、高血压、冠心病、糖尿病、吸烟史、溶栓前后NHISS评分等临床基本信息比较中，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。急性缺血性脑卒中诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》。采用NIHSS评判患者卒中的严重程度。轻型卒中定义为NIHSS评分≤5分，意识项必须为0分。

1.2 入选标准 (1)年龄18～80岁；(2)发病时间在4.5 h以内。(3)用药前控制血压<180/100 mmHg。(4)临床表现为脑血管疾病症状、体征，症状持续不能自然缓解，且神经功能缺损比较轻微(NIHSS评分≤5分，意识清醒，其余各项评分≤1分)；(5)颅脑CT排除颅内出血，符合超早期静脉溶栓适应证；(6)静脉溶栓1 h后NIHSS评分≤2分；(7)家属签署静脉溶栓、替罗非班应用同意书。

1.3 排出标准 (1)既往颅内出血病史；(2)近1周内有动脉穿刺术，近2周内有外科手术史，近3周内有消化或泌尿系统出血，近3个月有头颅外伤史或卒中史，近期有颅内或椎管内手术；(3)颅内肿瘤、动脉瘤，活动性内脏出血，主动脉弓夹层等；(4)24 h内接受过低分子肝素治疗，48 h内使用凝血酶抑制剂或Ⅹa因子抑制剂，或各种实验室检查异常(如APTT、INR、血小板计数、ECT、TT或Ⅹa因子活性检测等)，急性出血倾向，包括血小板计数低于100×109·L-1或其他情况，口服抗凝剂且INR>1.7或PT>15 s，血糖<2.8 mmol/L，或>22.22 mmol/L；(5)头CT或MRI提示大面积脑梗死(梗死面积>1/3大脑中动脉供血区)；(6)有严重心肺肝肾功能障碍；(7)患者或患者家属拒绝签署知情同意书。

表1 两组患者临床基本信息比较 例

1.4 研究方法 符合溶栓入选标准的病例，均给予阿替普酶静脉溶栓(一次用量0.9 mg/kg，10%的剂量先予1 min内静脉推注，其余剂量在60 min持续静脉滴注)，溶栓成功后随机分为两组：观察组64例，溶栓后立即给予替罗非班治疗[12.5 mg溶于100 mL生理盐水，首先以0.4 μg/(kg·min)静脉泵入，持续30 min，后改为0.1 μg/(kg·min)持续泵入24 h]，同时给予常规治疗；对照组64例，只接受阿替普酶静脉溶栓和常规治疗；两组静脉溶栓后24 h复查头颅CT证实无颅内出血，均加用阿司匹林片150 mg，口服1次/d，直至入院治疗3个月。

1.5 观察内容 评价两组溶栓前及溶栓后1 h、24 h、7 d、3个月的NHISS评分以及溶栓后3个月的mRs评分，同时记录发生血管再闭塞的不同时间段，对比两组发生血管再闭塞情况，观察各种不良事件的发生情况。

1.6 疗效判断标准 依据1995年中华神经科学会制订的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》进行神经功能缺损程度评价[13]。依据神经功能缺损评分变化分为：(1)基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%；(2)显著进步：NIHSS评分减少46%～90%；(3)进步：NIHSS评分减少18%～45%；(4)无改变：NIHSS评分减少17%以下；(5)恶化：NIHSS评分增加在18%以上；(6)死亡。以基本痊愈、显著进步、进步为治疗有效。总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步例数+无改变)/患者总数×100%。

2 结果

2.1 血管再闭塞情况 观察组64例中有7例发生血管再闭塞，血管再闭塞发生率为10.9%，其中5例发生在溶栓后24 h内，占总血管闭塞数的71.43%；2例发生在溶栓后1周内，占总血管闭塞数的28.57%。对照组溶栓后血管再闭塞22例，发生率为34.4%，其中14例发生在溶栓后24小时内，占总血管闭塞数的63.64%；8例发生在溶栓后1周内，占总血管闭塞数的36.36%。

2.2 两组间治疗3个月后临床疗效的比较 经过治疗3个月后，观察组神经功能改善显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗3个月后临床疗效评价 例(%)

2.3 两组治疗3个月后的mRS评分比较 观察组3个月后脑卒中功能恢复状况明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组mRS=0分有40例，对照组有24例；观察组mRS=1分与20例，对照组有32例；观察组mRS=2分有4例，对照组有7例；mRS=3分仅对照组有1例。见表3。

表3 两组治疗3个月后的mRS比较 例

2.4 不良反应及并发症情况 两组均未发生有症状的颅内出血。不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

本研究对小卒中静脉溶栓成功的患者早期联合应用替罗非班抗血小板治疗，以维持溶栓效果，观察血管再闭塞的发生率。研究显示：观察组64例中7例发生了血管再闭塞，发生率10.9%；对照组溶栓后血管再闭塞22例，发生率34.4%，且两组发生再闭塞时间主要集中于溶栓后24 h内，这与前述文献[14]报道一致，说明溶栓后早期联合替罗非班可降低血管再闭塞现象的发生。另外，观察组有2例再闭塞发生于溶栓后7 d内，对照组有8例再闭塞发生于溶栓后7 d内，这与文献[15]报道的血管再闭塞发生于溶栓后24 h内不一致；本研究还显示静脉溶栓后早期联合替罗非班可明显降低神经功能缺损症状，改善远期预后，且不增加不良事件的发生。

既往文献报道表明，早期血管再闭塞现象的产生为血小板激活、血栓形成、凝血系统、抗凝系统以及纤溶系统共同作用的结果[16]。考虑其发生机制可能与如下有关：第一，在急性脑卒中早期应用阿替普酶溶栓时，纤溶酶原在其激活物的作用下发生有限水解，脱下一段肽链而激活成纤溶酶，纤溶酶可将不溶性的纤维蛋白分解为纤维蛋白降解产物，而这些产物部分具有抗凝作用，同时激活的纤溶酶还可降解纤维蛋白原，减少纤维蛋白的生成，从而发挥溶栓作用。然而纤维蛋白为白色栓子的主要成分之一，当血栓被溶解后，大的血栓会“脱落”成若干小的血栓，随再通后的血液流至远端细小的的动脉及毛细血管，导致远端部位缺血、梗死，从而出现神经功能的缺损，成为血管再闭塞的机制之一[17]。第二，激活的纤溶酶除了可以降解纤维蛋白和纤维蛋白原，还可直接激活血小板和凝血因子Ⅴ，从而加速凝血酶的生成，使得加速纤维蛋白的生成，因此溶栓后在狭窄的部位易再次出现闭塞[18]。第三，阿替普酶半衰期较短，相对于血浆a是4～5 min，这就意味着20 min后，血浆中本品的含量不到最初值的10%，然而机体正常的血液流动是依靠凝血系统、抗凝系统以及纤溶系统共同作用所致，阿替普酶在早期激活人体纤溶系统后必然会导致凝血功能的亢进，增加血栓形成的风险。由于阿替普酶半衰期较短，很快从肝脏中代谢出去，但同时激活的凝血系统仍处于亢进状态，纤溶系统与凝血系统之间的平衡被打破，从加重溶栓后期的高凝状态，而这种高凝状态也会导致原本狭窄再通的血管出现再闭塞的现象[19]。第四，虽然静脉溶栓后可对部分梗塞的血管出现再通，神经功能可能会有所改善，但各种原因导致的原本狭窄的部位仍然存在，因此超早期导致的血小板激活、凝血系统的亢进都会导致早期血管再闭塞的发生[20]。

第三代抗血小板聚集药物为GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，其中典型代表为替罗非班。损伤的血管内皮细胞暴露出内皮下胶原，von Wilebrand因子可活化GPⅡb/Ⅲa，同时作为中介桥梁紧密的将血小板和内皮下胶原结合起来，参与血小板粘附过程，替罗非班可直接作用于GPⅡb/Ⅲa受体，具有高效的抗血小板聚集功能[21]。因此，替罗非班可以降低脑卒中患者的神经功能缺损以及改善预后，减少血管再闭塞的产生，这与前述文献[22-23]所述结果一致，本研究也证实了这一观点。

替罗非班作为一种新型的抗血小板药物已逐渐应用于临床治疗缺血性卒中，本研究显示：小卒中静脉溶栓后早期联合应用替罗非班可以减少血管再闭塞的发生，改善预后，且不增加症状性脑出血风险。但由于此实验样本量较少，为确保结论的可靠性还需要临床大样本多中心随机双盲的进一步研究。