131I治疗儿童及青少年分化型甲状腺癌疗效的影响因素*

申沛于, 韦智晓, 李俊红, 韦海莲

广西医科大学第一附属医院核医学科(广西南宁 530021)

甲状腺癌在儿童及青少年恶性肿瘤中较为少见，约占0.5%～3%[1]，但近几年发病率呈明显上升趋势。在青春时期15～19岁，甲状腺癌已经成为第8位常见的恶性肿瘤，在这个阶段中，女性的发病率明显高于男性，成为第2位常见的恶性肿瘤[2]。当今成人分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)的治疗已经形成完整的规范模式：手术切除(甲状腺全切或次全切除或+周围淋巴结清扫)+131I清除残余甲状腺组织(+131I清除转移病灶)+内分泌抑制治疗[3]。131I在儿童及青少年DTC治疗中的应用也逐渐被认识及接受。国内外对于儿童及青少年DTC的临床特征及治疗方法报道较多，但是关于影响131I治疗效果的因素研究相对较少，而且分析影响因素的指标较局限。根据甲状腺癌术后病理学特点划分，本研究回顾性分析了在我科住院接受131I治疗的儿童及青少年(≤21岁)DTC患者60例相关临床资料，对于可能影响儿童及青少年DTC131I治疗疗效的影响因素进行了较全面的分析，对于临床上131I治疗剂量制定的规范化有积极的指导作用。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究回顾性分析在我院核医学科2012年3月至2017年12月期间初诊年龄≤21岁的DTC患者共60例。所有患者服131I前均行甲状腺全切或次全切除术。其中女43例，男17例。年龄8～21岁，平均(17.68±3.62)岁。甲状腺全切术20例，甲状腺改良根治术40例，其中行2～3次手术21例(其中服131I治疗后再次行手术治疗3例)。病理诊断为乳头状癌58例，滤泡状癌2例。131I治疗有颈部淋巴结转移60例，双肺转移20例(远处转移由治疗前CT或131I治疗后3～5 d全身显像确诊，本资料中远处转移仅为肺转移)。

1.2 治疗前准备及治疗方案 进行131I治疗前患者停服左甲状腺素钠片3～4周，并在停药期间严禁食用含碘量高的食物(如海带、紫菜、海鲜等)，禁服含碘的药物、不行增强CT检查等。131I治疗前完善其相关检查及评估项目：一般体格检查；血常规、肝功能、肾功能、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白(Tg)及其抗体(TGAb)、甲状腺摄碘率(RIAU)、甲状腺SPECT、胸部平片或CT、甲状腺部位及颈部淋巴结超声。

根据患者的年龄、病情及残余甲状腺程度确定单次给药剂量，本组患者的首次131I治疗剂量1.48～7.03 GBq，第2～5次131I治疗剂量3.70～9.62 GBq。服用131I治疗前签署知情同意书并交代服131I前后注意事项；131I采用空腹一次性口服的方法。服131I后，给予一些支持治疗，预防早期颈部肿胀、恶心呕吐等；服131I后需住院隔离5～7 d；服131I后3～5 d行131I全身显像，了解残余甲状腺及病灶摄取131I情况，为后面随访及进一步治疗提供依据。2次131I治疗时间间隔6～12个月。对于完全缓解或无效者可以终止治疗。

1.3 疗效评价 在每次服131I 6个月后行诊断剂量(5 mCi)131I全身显像，以最后一次Tg及131I全身显像作为评估数据。完全缓解、部分缓解及稳定为有效，进展为无效。(1)完全缓解：①刺激状态下Tg<1.0 ng/mL或抑制状态下Tg<0.2 ng/mL且TGAb<30%或TGAb由阳性转为阴性；②131I全身显像未见异常放射性浓聚灶；③其他影像学检查未见异常。3条需同时满足。(2)部分缓解：①131I全身显像提示病灶较前缩小和(或)摄取减少，或病灶数目减少；②Tg明显下降(下降幅度>50%)且TGAb<30%。(3)稳定：①131I全身显像病灶无明显变化；②其他影像学检查也提示病灶无变化；③Tg无明显升高且维持在较低水平。(4)进展：①131I全身显像提示病灶增多或进行性增大；②131I全身显像显示分化型甲状腺癌病灶摄碘能力增强；③Tg持续升高或持续高水平；④TGAb持续升高。满足任意1条即可。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件，对各影响因素不同分组间疗效的对比用2检验或秩和检验。多因素分析采用logistic回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 60例儿童及青少年DTC患者术后131I治疗有效为51例(85%)(有效组)，无效9例(15%)(无效组)。随访期间无死亡病例，总生存率100%。影响疗效的单因素分析及多因素分析如下。

2.2 影响因素单因素分析 患者病程、性别、手术方式、病理类型、治疗前TSH、治疗前TGAb有效组与无效组比较均差异无统计学意义(P>0.05)。患者初诊年龄、病灶数目、病灶大小、病灶是否侵犯周围组织、是否有远处转移、治疗前Tg、治疗前RAIU有效组与无效组比较均差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 影响因素多因素分析 将单因素分析中有统计学意义的因素(年龄、病灶数目、病灶大小、病灶是否侵犯周围组织、是否有远处转移、治疗前Tg、治疗前RAIU)进行二元logistic回归分析，结果显示远处转移及治疗前Tg、RAIU是影响其疗效的独立影响因素。年龄、病灶数目、病灶大小、病灶是否侵犯周围组织可能是提高治疗效果的重要影响因素。见表2。

3 讨论

甲状腺癌在儿童及青少年内分泌恶性肿瘤中比较常见。青春期前男女发病比率无明显区别；青春期后男女发病率为1∶4[4]。儿童及青少年甲状腺癌中分化型的约占90%，其有着与成人不同的临床特点，由于一般发病时无任何症状，患者就诊时往往病灶较大，颈部淋巴结转移多及远处转移发生率较高，但是其预后一般较好[5]。本研究中淋巴结转移率100%(60/60)，双肺转移率33.33%(20/60)，其中对于双肺转移有效率达70%(14/20)。儿童及青少年DTC患者肿瘤的钠碘转运体基因表达高于成人，所以儿童及青少年DTC患者131I治疗的效果好于成人[6]。因此大部分学者认为对于手术后的儿童及青少年DTC患者进行131I治疗可以提高生存质量及治愈率并降低病死率。不同DTC患者对于131I治疗的疗效各不相同，除了与患者的个人身体状况有关外，还与其病情特点相关，因此找出影响131I疗效的因素对于指导临床工作显得非常重要，分析这些影响因素才能辅助临床131I治疗剂量的制定，提高治愈率，降低不良反应。目前大部分研究报道仅局限于年龄、性别、转移情况及治疗前Tg等，本研究在此基础上增加了患者病程长短，病灶的各种病理学特征及治疗前TGAb等指标，使临床医生在制定治疗剂量及方案时考虑的更加精准。本研究通过回顾性分析60例儿童及青少年DTC患者的临床资料，包括年龄、性别、病程长短、手术方式、病理类型、病灶大小、病灶数目、病灶是否侵犯周围组织、是否有远处转移、治疗前TGAb、治疗前Tg、治疗前RAIU等，发现患儿年龄、病灶大小、病灶数目、侵犯周围组织、有远处转移及治疗前Tg、治疗前RAIU是影响131I治疗效果的重要因素，其中远处转移、治疗前Tg、治疗前RAIU是其独立影响因素。本研究中由于所选取的患者均有颈部淋巴结转移，因此未考虑颈部淋巴结转移对于治疗效果的影响。有待于进一步补充资料分析。

表1 儿童及青少年DTC患儿疗效的单因素分析 例

*用M(P25，P75)表示

3.1 患者基本情况 Demidchik等[7]对年龄≤15岁的740例患者分析发现年龄越小，其癌细胞的增殖能力越高及突变可能性越大。本资料中年龄小的131I治疗效果稍差，可能与≤15岁患者数量过少，其肿瘤侵犯周围组织及双肺转移发生率更高，而且年龄越小所用131I的治疗剂量也相对减少有关。有待于扩充样本量进一步研究。

研究报道青春期前儿童及青少年甲状腺癌发病率男女有差别，青春期后男女发病率基本相同[8]。本研究结果性别对其疗效差异无统计学意义(P>0.05)，说明性激素对其治疗效果无影响。病程长短对治疗结果无影响，进一步说明甲状腺癌是一种恶性程度不高，进展缓慢的肿瘤。

表2 儿童及青少年DTC患者疗效的多因素分析

3.2 手术方式和治疗前RAIU RAIU反映残余甲状腺组织及转移灶摄取131I的能力，残余甲状腺越多甲状腺摄碘率越高。本研究中不管是单因素分析还是多因素logistic回归分析RAIU对于疗效的影响均有统计学意义(P<0.05)，提示低水平RAIU可以提高治疗效果。但是手术方式对于其预后影响是无统计学意义(P>0.05)。60例患者均接受甲状腺全切或次全切除术。甲状腺全切只是一个相对的概念，外科手术时，为了保护甲状腺旁腺、喉返神经及周围组织，医生会保留部分甲状腺组织；甲状腺次全切指保留甲状腺组织少于1%～2%，因此两者之间没有太明确的界限。这可能就是手术方式与有效率无关的原因之一。根治性手术减少了疾病复发的风险，低甲状腺摄碘率提高了治疗效果。因此建议在不影响患者生长发育及生活的情况下，外科手术应尽可能的完全切除甲状腺组织。

3.3 病理特点 病理类型是否对131I治疗有影响仍然有很大分歧，甲状腺乳头状癌易通过淋巴结转移，滤泡状癌易通过血行转移。有部分研究认为病理类型影响患者总生存率，滤泡状癌复发率及病死率较高[9]。大部分学者均认为乳头状癌比滤泡状癌预后好。与成人滤泡癌相比，小儿滤泡癌的侵袭性可能较小，且与疾病进展程度较低、远处转移较少、复发率较低有关。本资料乳头状癌58例，滤泡状癌2例，效果无统计学意义。今后需增加滤泡状癌患者人数再进行分析。

ATA分化型甲状腺诊治癌指南指出病灶>2 cm、侵犯周围组织、多灶性增加了甲状腺癌复发及发生转移的风险。常伟等[10]研究肿瘤侵犯包膜、多中心性等因素与复发及转移有相关性。本研究中肿瘤侵犯周围组织、病灶直径>2 cm及多灶性都是影响其预后的重要因素。对于有上述高复发风险因素的儿童及青少年DTC患者建议术后行常规131I治疗，降低复发率。

儿童及青少年DTC患者最常见的远处转移为肺部，少数转移到骨骼、脑。本研究中远处转移均为双肺。叶智轶等[6]发现儿童及青少年分化型DTC患者中双肺呈粟粒状转移的131I治疗效果好；大小不等结节状转移的则效果较差。程勇等[11]回顾性研究报道，131I对于发生肺部转移的儿童及青少年DTC患者的治疗效果好，降低了复发风险率，提高了生存质量；而且在其研究中尚未发现131I对于患儿生长发育及生育能力的影响，也并未增加发生继发性肿瘤风险。所以对于有肺转移的患儿行131I治疗是有利的[12]。但是对于131I无效的患儿则不建议继续使用，以避免患儿接受过度的辐射照射。

3.4 服131I前相关实验室指标 美国甲状腺协会指南建议为了使未完全切除的肿瘤病灶显影浓聚碘，TSH>30 mIU/L是必须的。本研究所选的患者为儿童及青少年年龄≤21岁，由于其内分泌系统尚未发育成熟，所以部分患者在停服左甲状腺素片3周后，受其自身发育及残留甲状腺多少的影响，TSH未达到30 mIU/L，但是患儿已处于低甲状态，TSH也处于增高状态，继续停药会加重患者低甲的不适状态而且TSH上升也不明显，长时间的高TSH刺激有可能促进肿瘤的生长。因此，对于停药已经3周的儿童及青少年DTC患者即使TSH≤30 mIU/L，也建议立即行131I治疗。

Tg是甲状腺组织合成和分泌的一种球蛋白，是DTC患者术后随访中监测肿瘤复发及转移的重要标志物，相对于其他影像学检查具有较高的敏感性[13]。本研究表明131I治疗前低水平Tg是提高儿童及青少年DTC有效率重要因素，也是独立影响因素。现在临床缺乏对于儿童及青少年甲状腺Tg诊断标准，目前常用成人的作为标准。但临床数据表明儿童及青少年甲状腺癌患者的Tg一般都较成人高，因此需要大量病例分析，制定出儿童及青少年甲状腺癌患者Tg缓解标准。TGAb是甲状腺针对Tg所产生的抗体，TGAb阳性则会影响Tg测量结果。ATA指南提出TGAb持续升高提示肿瘤复发；TGAb持续降低或变成阴性则提示治疗有效。本研究分析了TGAb阳性患者与阴性患者疗效，结果显示差异无统计学意义(P>0.05)。本资料中对TGAb阳性患者随访时间短，需要继续延长时间，以便准确的评价疗效。

本研究中存在几点不足：本资料回顾性分析了近6年在我科接受131I治疗的儿童及青少年DTC患者，例数较少。而且在近几年中，DTC治疗方式不断改进,131I治疗方案的不断完善和甲状腺各种成像技术的提高，对结果产生的混杂因素的影响也是无法消除的。由于儿童及青少年DTC治疗还没有统一的标准，因此131I剂量的制定没有明确的规范。目前剂量的制定一种是根据患者的体重、体表面积、病情特点及治疗时医生的经验确定；另外一种是固定剂量。儿童和青少年处于生长阶段，不同年龄和相同年龄的儿童和青少年的体重和体表面积各不相同，所使用的剂量也是有差别的，本研究未将131I治疗剂量是否对效果产生影响加以分析。

本研究表明低甲状腺摄碘率与预后有关，因此推荐患者行甲状腺全切术。病灶的大小、数目及是否侵犯周围组织也是影响疗效的重要因素，因此临床医生在确定剂量时也要参考。血清Tg是判断肿瘤残余和复发的敏感指标，也可以用于治疗效果的判定。远处转移降低了DTC患者的治愈率。临床可以根据影响疗效的不同因素，制定个体化治疗方案，用最少的剂量达到最理想的效果。