双歧杆菌三联活菌胶囊对乙型肝炎肝纤维化的改善作用

田水林 施琳 张显涛 林万宝

研究表明，乙型肝炎肝纤维化患者其谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清黏连蛋白、透明质酸以及III型前胶原等细胞因子与肝脏组织慢性炎症反应损伤所致的纤维化存在一定联系并能够用于病情预后评估[1-2]。同时，由于菌群比例失调导致内毒素血症而损伤肝脏功能[3-4]。因此，本研究通过双歧杆菌三联活菌胶囊改善肠道菌群比例借以改善乙型肝炎肝纤维化患者的临床症状，并通过相关细胞因子指标评价患者疗效，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

随机选取2017年2月至2018年2月于我院接受治疗的乙型肝炎肝纤维化患者共计60例，按照随机分配的原则将上述患者分为实验组和对照组各30例。其中，实验组男性12例，女性18例，年龄42～63岁，平均(54.8±6.4)岁，Child-Pugh分级A级12例，B级9例，C级9例；对照组男性15例，女性15例，年龄41～65岁，平均(54.8±6.4)岁，Child-Pugh分级A级14例，B级10例，C级6例。两组患者其现病史、既往史、一般信息均无特殊，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已经通过伦理委员会批准，所有患者对研究内容均已了解并签署知情同意书。

入组标准：①患者明确诊断有乙型肝炎合并肝纤维化。②病程超过1年以上。③近期未服用抗生素、其他微生物调节剂及免疫调节类药物。④患者ALT水平入院检查结果显著升高。

排除标准：①患者肝功能衰竭、无法维持相对正常生理功能。②患者除肝纤维化以外合并有严重的肝病并发症，如肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征等。③患者合并其他严重基础疾病。④患者近期使用抗感染或其他影响肠道菌群药物。

二、方法

对照组治疗方案：对照组患者入院后接受乙型肝炎肝纤维化常规化验检查，在低盐饮食、营养支持基础上使用恩替卡韦抗病毒以及保肝治疗。

实验组治疗方案：在上述对照组的入院处理及治疗方案的基础上采用双歧杆菌三联活菌胶囊，用法用量：3粒/次，3次/d,疗程3个月。

三、指标选择

观察指标及评估标准：

两组患者均于治疗前后清晨采取空腹静脉血，测定患者血清总胆红素(TBil)、ALT、AST(Olympus，Japan)；肝纤维化指标方面，以CHE(丁酰硫代胆碱底物法)、LN、PC III和HA(放射免疫法)测定对纤维化程度进行评估，比较两组患者上述指标的治疗前后差异以及组间差异。

临床疗效评价方面采用如下评估标准：

① 显效：患者乏力、纳差、腹胀以及黄疸等症状显著缓解，TBil、AST、ALT下降超过50%。

② 有效：患者临床症状有所减轻，TBil、AST、ALT下降<50%

③ 无效：患者临床症状无明显改善甚至出现加重，TBil、AST、ALT无下降甚至上升。

④ 总有效率=显效率+有效率

四、统计学方法

结 果

一、临床治疗效果比较

实验组患者显效20例(66.67%)，有效9例(30.00%)，无效1例(3.33%)，治疗后总有效率高达96.67%；对照组显效11例(36.67%)，有效9例(30.00%)，无效10例(33.33%)，治疗后总有效率66.67%，两组总有效率相比较，差异具有显著统计学意义(χ2=9.017，P=0.003)，显效率、无效率具有统计学差异(χ2=5.406，P=0.014；χ2=9.017，P=0.0.003)，有效率未见明显差异(χ2=0，P=0.221)。

二、两组肝功能指标比较

两组患者治疗前肝功能指标未见显著差异(P>0.05)；治疗后，对照组TBil(45.64±13.81)、ALT(50.18±16.15)、AST(51.81±14.11)，实验组患者TBil(37.64±12.11)、ALT(38.18±6.19)、AST(40.18±12.18)水平均显著优于对照组(t=2.386，P=0.012；t=3.800，P=0.001；t=3.417，P=0.001)。

三、两组患者肝纤维化指标比较

两组患者治疗前后CHE、LN、HA以及PC III均无显著差异(P>0.05)，治疗后，相比于对照组，实验组患者CHE、LN、HA以及PC III均显著改善，其差异具有统计意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者肝纤维化指标比较

讨 论

随着乙型肝炎肝纤维化在我国研究的不断深入，其致病机制以及预后影响的研究已由病毒损伤、慢性炎症反应逐渐扩展至肠道菌群的管理上。研究显示[3,5]，慢性乙型肝炎肝纤维化患者，其肠道菌群失调明显，具体表现为厌氧菌的比例逐渐下降的同时需氧菌和兼性厌氧菌比例的上升，以此比例失调为基础可造成患者肠消化以及吸收功能的减弱甚至于障碍，进而导致患者内环境平衡严重受到威胁、肝损伤加重。研究发现[6]，菌群失调不仅对乙型肝炎肝纤维化患者的营养吸收、肝功能造成损伤更能够使得诸如肝肾综合征、肝性脑病等肝病相关并发症的发生率上升。因此，改善肠道菌群质量、恢复其比例对于控制乙型肝炎肝纤维化的意义不仅在于评估其病情及预后，更能在一定程度上延缓肝纤维化进展。

近年来，关于肠道益生菌调节辅助治疗乙型肝炎肝纤维化的研究得到了越来越多的临床工作者的认可，但其疗效判断多停留在临床主管症状和常规肝功能化验水平，缺乏全面细致的指标以及特异的肝纤维化相关指标评价结果。在本次研究中，实验组患者治疗后总有效率高达96.67%，相比于对照组总有效率66.67%，其治疗效果明显提高(P<0.05)，实验组患者TBil、ALT、AST水平均显著优于对照组(P<0.05)。此结果与之前相关研究报道的结果一致，同时，由于采用>50%肝功能指标改善为“显效”的标准之一，可见，通过联合双歧杆菌三联活菌胶囊改善肠道菌群分布状态，实验组显效率明显高于对照组显效率(P<0.05)，其肝功能改善程度更为明显，这不仅体现在患者临床主观症状的明显缓解，更体现在肝功能经典指标的改善。肝纤维化改善方面，相比于对照组，实验组患者CHE、LN、HA以及PC III均显著改善，其差异具有统计意义(P<0.05)。有报道发现，肝硬化前肝纤维化的发生会导致肝脏星状细胞大量增殖并产生大量细胞外基质，与此同时，由于肝脏分解代谢功能的缺失，其降解胞外基质能力明显下降，故肝脏整体呈现纤维化的病理改变，如不加以控制将会导致肝硬化的发生，而HA能够激活星状细胞使得胶原开始沉积并在血清中呈现高水平状态，PC III在转变为III型前胶原氨基端肽后经过相关切肽作用入血，故而肝纤维化患者其PC III能够作为监控病变进程的指标之一。同时，由于肝纤维化患者内皮细胞功能活跃，在大量合成LN后提高胞间黏连作用而推进纤维化进程。因此，综合上述四种指标的改善结果，不仅体现了其对于肝纤维病情评估的可行性，更体现了其对于延缓患者肝纤维化的病理进程的效果。