恩替卡韦单药与拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化疗效对比的Meta分析

张鑫岩 黄馨莹 于晓松

研究表明，HBV持续高载量是乙型肝炎肝硬化进展的主要危险因素[1]。慢性乙型肝炎防治指南指出，对于病毒复制活跃的肝硬化患者应给予积极的抗病毒治疗，以改善肝功能，减少肝移植需求[2]。目前乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗主要采用核苷酸类似物，国内已有研究肯定了拉米夫定(LAM)联合阿德福韦酯(ADV)的疗效与安全性[3]，联合用药既弥补了LAM长期使用造成耐药的不足，又可以弥补ADV治疗后病毒学应答较慢的不足。但我国最新指南建议采用强效低耐药的药物如恩替卡韦(ETV)治疗乙型肝炎肝硬化，这两种方法哪种更优目前尚无定论。按目前药品价格计算，ETV用药价格偏高，联合用药相对廉价，那么这种相对廉价的联合用药是否可以替代ETV尚需进一步研究。

资料与方法

一、检索策略

计算机检索Embase、Cocrane图书馆、Web of sicence、PubMed、维普数据库、中国知网、万方数据库和CBM数据库建库至2018年12月的临床随机对照实验，中文检索词为“阿德福韦酯”、“拉米夫定”、“恩替卡韦”、“肝硬化”，逻辑符为“AND”，检索范围为“摘要”；英文检索词为“hepatitis B”、“cirrhosis”及其自由词、“adefovir”及其自由词、“lamivudine”、“entecavir”，自由词与主题词之间逻辑符用“OR”，各部分之间逻辑符用“AND”，检索范围为“abstract”。对所有引用文献的参考文献进行二次检索。

二、文献纳入标准

(一)研究类型：临床随机对照实验，样本量大于20；

(二)研究对象：HBV DNA阳性的乙型肝炎肝硬化患者，两组的基础资料具有可比性。

(三)用药剂量：单药组：ETV：0.5 mg/d，联合用药组：ADV：10 mg/d，LAM：0.1 g/d，疗程≥12周，两组均用或不用基础保肝治疗。

(四)观察指标：DNA阴转率、HBeAg转换率、ALT复常率。引用文献应包含一种或多种上述指标。

三、文献排除标准

(一)合并其他肝炎病毒感染、HIV感染；

(二)合并其他非病毒性慢性肝病，如酒精性肝病，自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病、原发性肝癌等；

(三)同一数据重复发表；

(四)无法获取全文，全文数据不清。

四、质量控制

由两名研究者分别进行文献筛选、数据提取和质量评估等工作，如果核对时遇到分歧讨论解决。提取的资料包括论文题目、发表时间、作者姓名、研究对象的基本特征、样本量、治疗方法、用药剂量、效应指标、不良反应及并发症。参照Cochrane Handbook5.30手册进行文献偏倚风险评价，主要包括(1)随机序列的产生，(2)分配隐匿，(3)对研究者和受试者施盲，(4)研究结局盲法评价，(5)数据的完整性，(6)选择性报告研究结果，(7)其他来源的偏倚。每一条按“高风险”、“不清楚”、“低风险”进行评价。

五、数据处理及统计学方法

本次分析应用Cochrane协作网提供的Revman5.3软件。计数资料采用相对危险度RR及其95%可信区间表示，检验水准α=0.05。研究间的异质性分析采用I2检验，只要I2不大于50%，异质性可以接受(来自Cochrane手册)。如果研究间无异质性(I2<50%)则采用固定效应模型进行meta分析，反之，采用随机效应模型。

结 果

一、检索结果

根据已定检索策略，共检索到862篇相关文献，去掉与本研究实验主题不符的文献、回顾性研究、重复文献、同一数据重复发表文献、用药剂量不符文献、无法获取全文和提取数据的文献，共得到59篇符合要求的文献，3篇英文文献、56篇中文文献。文献风险偏倚见图1、图2。

二、DNA阴转率

异质性分析：各时间段均有I2<50%，存在轻度或无异质性，均采用固定效应模型进行分析。

两组DNA阴转率比较，各时间段均有P>0.05，按α=0.05检验标准，差异无统计学意义，即联合用药与单药的DNA阴转率相似(见表1)。各时间段的血清DNA阴转率的森林图见图3、4、5、6。

图1 偏倚风险总结图

图2 偏倚风险图

结果12周24周48周96周RR1.01[0.96,1.06]0.99[0.96,1.03]1.00[0.98,1.02]0.98[0.95,1.02]Z值0.370.470.060.87P值0.710.640.950.38

图3 两组患者12周血清DNA阴转率的Meta分析森林图

图4 两组患者24周血清DNA阴转率的Meta分析森林图

三、丙氨酸转氨酶(ALT)复常率

异质性分析：各阶段均有I2=0，无异质性，均采用固定效应模型进行分析。

从meta分析结果来看(见表2)，各时间段均有P>0.05，按α=0.05水准，差异无统计学意义，可以认为联合用药组与单药组在各时间段的ALT复常率相同。从表2可得12周、24周、48周、96周的OR值依次为0.93、0.99、1.03、1.04，有趋向于1.00的趋势，由此亦可判定，联合用药组与单药组的ALT复常率相似。各时间段的血清ALT复常率的森林图见图7、8、9、10。

四、HBeAg血清学转换率

异质性分析：24周时，I2=0%；48周时，I2=10%，均认为无异质性，采用固定效应模型分析；96周时，I2=64%，存在中度异质性，采用随机效应模型进行分析。

由表3可得，24周、48周时均有P>0.05，按α=0.05水准，差异无统计学意义，认为联合用药组与单药组相比24周和48周时HBeAg血清学转换率相似。96周时，P=0.02<0.05，按α=0.05水准，差异有统计学意义，即联合用药组优于单药组。从RR值来看，24周、48周、96周的RR值依次为0.91、0.96、1.51，呈增长趋势，由此判断，在HBeAg血清学转换率上，联合用药组的远期疗效优于单药组(见表3)。各时间段HBeAg血清学转换率见图11、图12、图13。

图5 两组患者48周血清DNA阴转率的Meta分析森林图

图6 两组患者96周血清DNA阴转率的Meta分析森林图

结果12周24周48周96周RR0.93[0.78,1.12]0.98[0.89,1.08]1.03[0.97,1.09]1.04[0.93,1.17]Z值0.720.420.850.75P值0.470.680.400.45

图7 两组患者12周血清ALT复常率的Meta分析森林图

图8 两组患者24周血清ALT复常率的Meta分析森林图

图9 两组患者48周血清ALT复常率的Meta分析森林图

图10 两组患者96周血清ALT复常率的Meta分析森林图

结果24周48周96周RR0.90[0.72,1.12]0.93[0.82,1.06]1.51[1.08,2.11]Z值0.931.022.39P值0.350.310.02

图11 两组患者24周HBeAg血清学转换率的Meta分析森林图

五、 发表偏倚分析

选取第24周血清HBV DNA转阴率和第24周HBeAg血清学转换率为观察指标进行漏斗图分析，详见图14、15。由下图可知，漏斗图基本对称，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。

图12 两组患者48周HBeAg血清学转换率的Meta分析森林图

图13 两组患者96周HBeAg血清学转换率的Meta分析森林图

图14 24周血清HBV DNA转阴率Meta分析漏斗图

图15 24周HBeAg血清学转换率的Meta分析漏斗图

六、不良反应及并发症

共有38个研究观察并记录不良反应的发生情况，其中13个研究表明两组均未发现明显不良反应。25个研究分别不同程度地报道了不良反应的发生情况。

(一)一般不良反应

两种治疗方法的一般不良反应包括腹胀、腹泻、恶心呕吐、头痛、头晕等，仅近期王秀玲的1篇文章报道联合用药组一般不良反应发生率高于单药组，其他文献记载两种方法均有轻微的一般不良反应，但差异无统计学意义。

(二)对肾功能的影响

单药组很少或没有肾功能损伤问题，但共有8篇文献记录了联合用药组肾功能损伤(血清肌酐轻度升高未超出正常值上线)的现象，其中有5篇文献(杨军、程丹、贾红宇、黄强、Jian)选择坚持治疗，并未发现进一步肾损害，有2篇文献(李素萍、邱源旺)选择停药，停药后1～2个月恢复正常，有1篇文献(林占洲)换用恩替卡韦进行治疗。

(三)并发症比较

乙型肝炎肝硬化的并发症包括自发性腹膜炎、肝性脑病、上消化道出血、电解质紊乱等，从文献的记录来看，共8篇文献报道了并发症发生情况，并发症的发生率均差异无统计学意义，即联合用药组与单药组在控制并发症上没有不同。

讨 论

HBV DNA的检测主要用于反映慢性HBV感染的病毒复制水平。两组DNA阴转率比较，在两组各时间段均有P>0.05，即在各时间段联合用药组与单药组对病毒复制的抑制作用相似。血清ALT水平可反映肝细胞损伤程度，ALT正常说明肝脏炎症程度的降低，疾病进展的概率降低。结果发现两组各时间段的ALT复常率均有P>0.05，即在各时间段联合用药组与单药组对肝功能的改善作用相似。HBeAg血清学转换提示宿主获得了比较稳定的免疫学控制，是HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者停药的重要指征之一。考虑到短时间内难以实现HBeAg血清学转换，所以我们对24周以后的HBeAg转换率进行Meta分析，结果发现两组在24周和48周的HBeAg转换率均差异无统计学意义，但96周的HBeAg转换率差异有统计学意义，即联合组的HBeAg血清学转换率高于单药组。逐个分析96周时纳入的文献，发现无论剔除或纳入其中哪篇文献，meta分析结果均显示P<0.05，说明这个结果不是由于某项研究对总效应量影响过大引起的。且当剔除文献G.L-Wang2016时，I2=26%,异质性显著减小，且P=0.001，RR=1.66,更有理由认为两组疗效差异有统计学意义。由于我们没有充足的理由认为G.L-Wang2016文献不符合纳入标准，遂将其继续纳入研究。对各时间段的RR值进行分析，24、48、96周的RR值分别为0.91、0.96、1.51，可以看出随着治疗时间的延长，RR值逐渐增大。综上可以推测联合用药的远期HBeAg血清学转换率高于单用ETV组。

ADV的肾毒性一直是人们普遍关心的问题，本研究发现联合用药的肾功能损伤发生率高于单药组，但为可逆性肾损伤，经适当处理后均恢复正常，这与Kim、曲云东等[4-5]研究结果类似。王子瑜等对65例患者的前瞻性研究发现，小剂量(10 mg/d)ADV所致肾毒性具有时间依赖性，肾功能损害的发生率与用药时间成正比[6]。建议长期应用ADV治疗时应密切关注肾功能变化，定期检测血磷、肾功能，出现不良反应后应停用或减量ADV，或换药对症治疗。

此研究尚存在不足，收集的文献虽然均提及随机对照，但仅彭思璐等15篇文献进一步说明了随机的方法，所有文献均未说明是否采用分配隐匿和盲法，且大多数为中文文献，研究可能存在人群的选择偏倚，所以本研究结果更适合中国人群，国外人群仍可借鉴此研究结果。

综上，联合用药与单药的疗效和安全性类似。联合用药更易使患者病情获得稳固的免疫学控制，且联合用药相对廉价，但其也加大了肾功能损伤的风险。所以，在合理监控下，联合用药可以代替ETV进行治疗。