血清学指标和瞬时弹性成像技术联合诊断慢性乙型肝炎纤维化和预测肝硬化食管静脉曲张程度的价值

侯海生 王秋艳 陈少川

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染患者未能在早期获得有效治疗，进展为慢性乙型肝炎，出现肝纤维化、肝硬化，甚至合并食管静脉曲张等多种并发症，并最终导致肝癌，病情不可逆转，严重威胁患者生命[1-2]。以往对于HBV感染患者，为判断病情进展多采用肝组织活检，其对患者带来的创伤较大。近年来医疗技术的快速发展，无创、微创技术的出现，为肝炎、肝纤维化、肝硬化的及时、准确诊断提供了新的途径[3-4]。本文分析了血清学指标与瞬时弹性成像技术在慢性乙型肝炎肝纤维化诊断，及肝硬化合并食管静脉曲张预测中的应用。

资料与方法

一、一般资料

纳入2017年2月至2018年6月住院接受治疗的142例慢性HBV感染患者为观察对象。92例为男性，50例为女性；年龄24～74岁，平均(43.2±6.8)岁；体质指数19.5～28.5 kg/m2，平均(24.8±2.5) kg/m2；病程2～18年，平均(4.7±2.2)年。所纳患者符合伦理学研究原则。

二、纳入与排除标准

(一)纳入指标 根据临床有关《乙型病毒性肝炎诊断标准》确诊；检查可见乙型肝炎表面抗原阳性；均同时采用血清学指标及瞬时弹性成像技术检测。

(二)排除指标 纳入本次研究前有抗肝纤维化治疗史；属于丙型、丁型、自身免疫型、脂肪肝、酒精肝等；合并HIV、血液疾病、心肺疾病、急性肝损伤、肝腹水、肝癌等；甲型肝炎、丙型肝炎等其他肝炎导致的肝硬化；处于怀孕或产后哺乳阶段的妇女。

三、方法

(一)血清学指标 采用全自动生化仪、全自动血凝仪等仪器对患者进行常规的血清学指标检测。患者均在入院后未接受护肝治疗前进行血清学指标检查，嘱患者前1天晚餐后勿再进食，早起空腹状态下于肘静脉采血5 mL，高速离心后取上清液待检。

(二)胃镜检查 所有患者均接受电子胃镜检查，应用仪器为日本公司所生产的Olympus GF150电子胃镜，由同一位技术娴熟、资历深的医生完成检查。置入电子胃镜后，主要观察患者食管胃底的形态、部位、征象等，以判断其是否存在静脉曲张。根据临床有关肝硬化食管静脉曲张的诊断标准，对检出患者的静脉曲张程度进行分级，包括轻度、中度、重度肝硬化食管静脉曲张。

(三)瞬时弹性成像技术 患者由专业性强、富有经验的同一医生完成检查，要求禁食>8 h才可检查。检测时注意探头与皮肤的垂直，将感兴趣区域置于无占位性病变、无大血管通过切面，严格参照FibroScan 502用户操作手册进行检测，确认检查模式无误后叮嘱患者屏气，对患者肝脏硬度连续进行10次扫描测定，并要求操作成功不得少于6次，取其均值为最终检测指标，即肝脏硬度值(LSM)[5]。

(四)病理学检查 所有患者最终均实施肝组织活检，于超声引导下经穿刺后，均由肝右叶取肝组织样本并固定于甲醛溶液中，严格按步骤完成包埋、切片、染色流程，最后实施肝组织病理检查。由经验丰富的高年资医师按照Metavir 0～4期分期法，经肝组织样本对患者肝纤维化程度作出评估。

四、观察指标

(一)血清学指标 包括：天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、直接胆红素(TBil)、凝血酶原时间(PT)、白蛋白(Alb)、球蛋白(Glb)、血小板计数(PLT)等；并检测血清肝纤维化四项：血清Ⅲ型胶原(PCⅢ)、血清Ⅳ型胶原(Ⅵ-C)、层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)。结合血清学指标及患者年龄，用公式计算出FIB-4指数，并计算天冬氨酸转氨酶与血小板比值指数(APRI)[6]。

(二)肝纤维化肝炎程度分期 肝纤维化应用Metavir分期法，0～1期表示肝纤维化不明显，2～4期表示有明显肝纤维化；肝部炎症同样采用0～4期分期法。

(三)肝硬化Child-Pugh分级 肝硬化病变严重程度分为Child-Pugh A级、B级、C级，分级越高，代表肝硬化病变越严重。

五、统计学指标

结 果

一、肝纤维化分期及肝硬化分级

(一)肝纤维化分期 根据肝组织活检肝纤维化Metavir分期结果，142例纳入患者中肝纤维化S0期17例(11.97%)，S1期35例(24.65%)，S2期41例(28.87%)，S3期28例(19.72%)，S4期21例(14.79%)。将S0与S1期52例患者作为无明显肝纤维化组，将S2～S4期90例患者作为明显肝纤维化组。

(二)肝硬化分级 结合各检查指标，将纳入患者进一步划分为慢性乙型肝炎64例(45.07%)，乙型肝炎肝硬化78例(54.93%)。

二、不同肝纤维化分组的各检查指标比较

两组除PT、Alb指标无明显差异(P>0.05)以外；明显肝纤维化组与无明显肝纤维化组患者的其他血清学指标及肝硬化指标差异有明显统计学意义(P均<0.05)。见表1。

三、不同肝硬化分组的各检查指标比较

将纳入患者根据肝硬化情况分为慢性乙型肝炎64例与乙型肝炎肝硬化78例。对比两组间的血清学指数与弹性成像检查情况。相较于慢性乙型肝炎组，乙型肝炎肝硬化组患者AST、ALT、PLT指标均有明显降低，而血清肝纤维化四项指标、APRI指数、FIB-4指数、LSM均有明显升高(均P<0.05)。见表2。

表1 不同肝纤维化分组的各检查指标比较(±s)

注：*表示两组相比差异有统计学意义P<0.05

表2 不同肝硬化分组的各检查指标比较(±s)

注：*表示两组相比差异有统计学意义P<0.05

四、不同肝硬化及合并症分级的LSM值比较

乙型肝炎肝硬化者分为Child-Pugh A级、B级、C级三组，分别有22例、19例、37例；比较LSM值，显示A级组低(7.8±4.2)，其次为B级组(18.6±6.5)，C级组更高(31.8±12.6)，三组间差异有显著统计学意义(F=44.951，P=0.001)。

根据胃镜检查结果分为无食管静脉曲张与轻度、中度与重度组，分别有16例、21例、23例与18例；比较LSM值，无静脉曲张组(5.5±2.4)，轻度组(8.1±3.7)、中度组(19.4±8.2)、重度组(36.5±14.7)间差异有显著统计学意义(F=48.055，P=0.001)。

五、ROC曲线下面积分析

(一)各指标对诊断肝纤维化的效能分析 以肝组织病理活检结果作为金标准，绘制ROC曲线，观察各指标对肝纤维化的效能评价。以斜率45°切点位置作为诊断界值，血清肝纤维化四项、FIB-4、APRI以及LSM值对肝纤维化S2～S4期患者有显著灵敏度。见表3。

(二)各指标对预测肝硬化食管静脉曲张程度的效能分析 ROC曲线分析，血清肝纤维化四项指标、FIB-4指数、APRI指数及LSM值对肝硬化食管静脉曲张评估的AUC值在0.618～0.938之间，以APRI指数、LSM值对食管静脉曲张的预测效能最高。见表4示。

表3 各指标对诊断肝纤维化的效能分析

表4 各指标对预测肝硬化食管静脉曲张程度的效能分析

六、肝纤维化及食管静脉曲张的多元Logistic回归分析

进行多元线性回归分析，因变量选择肝纤维化程度，自变量选择重要检测指标。代入模型分析显示，肝纤维化主要影响因素为HA、LSM指数。再将因变量选择为乙型肝炎肝硬化食管静脉曲张，自变量为其他检测指标进行多元分析，发现食管静脉曲张的主要影响因素为APRI指数、LSM值。见表5、6。

表5 肝纤维化影响因素的多元Logistic回归分析

表6 食管静脉曲张影响因素的多元Logistic回归分析

讨 论

本研究分析了142例慢性HBV感染及乙型肝炎肝硬化患者实施血清学指标、胃镜、瞬间弹性成像以及肝组织活检的临床指标。按照肝纤维化分期程度进行分组，明显肝纤维化组(S2～S4期)的血清学指标较无明显肝纤维化组(S0～S1期)差异有显著统计学意义，可见通过血清学指标检测能对慢性HBV肝纤维化程度做出初步诊断。而明显肝纤维化组LSM值显著高于无明显肝纤维化组，进一步提示瞬间弹性成像技术能对肝纤维化程度做出准确判断，是前期检查中必不可少的一项。

纳入患者中，乙型肝炎肝硬化组患者AST、ALT、PLT指标均明显降低，血清肝纤维化四项指标、APRI指数、FIB-4指数以及LSM值均明显升高，提示血清学指标与肝脏硬度值对鉴别诊断肝炎、肝硬化也有较高的应用价值。乙型肝炎肝硬化患中，Child-Pugh C级患者的LSM值最高，且合并中重度食管静脉曲张患者LSM值高于非食管静脉曲张肝硬化患者。可见随着肝硬化患者病情进展恶化，出现严重并发症，肝脏硬度也随着增加，而通过无创、便捷的瞬时弹性成像检测，能够及时了解乙型肝炎肝硬化患者的病情进展及并发症发生情况。

在各指标对肝纤维化及食管静脉曲张诊断效能的分析中，LSM、HA及FIB-4指数、APRI指数对肝纤维化诊断的灵敏度最高，APRI指数、LSM值对食管静脉曲张的预测效能最高。肝纤维化及肝硬化合并食管静脉曲张的多元Logistic回归分析中，显示HA、APRI指数、LSM值是与肝纤维化分期、食管静脉曲张程度呈显著相关性。HA、APRI作为无创检测指标，不仅对慢性乙型肝炎肝纤维化、肝硬化有良好的诊断价值，对预测肝硬化食管静脉曲张的存在也有较好的作用。

综上所述，相较于有创的肝组织活检，血清学指标及瞬时弹性成像技术具有操作便捷、无创无痛、重复性强等优点，对诊断慢性乙型肝炎肝纤维化及预测肝硬化食管静脉曲张具有较高应用价值。