140例中药肝损伤病例的临床特征分析

朱春雾 王海南 张亚蕾 袁继丽 薛冬英 张琴 刘成海

随着各种新药的不断出现和广泛应用，药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)的发病率呈现逐渐上升的趋势[1]。在我国，导致肝损伤的主要有中药、抗结核药、抗生素类、NSAID、抗甲状腺药物、抗肿瘤药等，其中以中药居多，涉及到1000多种中草药[2, 3]。中草药相关肝损伤(herb-induced liver injury, HILI)占DILI的4.8%～32.6%[4，5]。本研究通过回顾性研究分析140例HILI患者的临床特征及预后，以期为HILI的诊断、治疗和预防提供参考依据。

资料和方法

一、研究对象

2012年1月至2016年12月上海中医药大学附属曙光医院、上海中医药大学附属普陀医院、上海交通大学医学院附属同仁医院DILI患者453例，其中140例为应用中药导致，诊断为HILI。

二、诊断标准

参照2015年《药物性肝损伤诊治指南》[1]推荐的DILI诊断标准：肝功能异常前有可疑药物应用史；排除其他肝损伤原因，如病毒、酒精、免疫、代谢等。HILI的诊断标准[4]：诊断为DILI，并且发病前仅有中药应用史。

因果关系评分(roussel uclaf causality assessment method, RUCAM)>8分，非常可能；6～8分，很可能；3～5分，可能；1～2分，不像；≤0，无关。

临床分型标准参考国际医学科学组织理事会(CIOMS)建立、修订的判断标准[4]，①肝细胞损伤型：ALT≥3×正常值上限(upper limit of normal, ULN)，且R≥5；②胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

预后标准，①好转：临床症状、体征完全消失或明显改善，肝功能指标较前下降，并低于正常上限的2倍一下；②无效：症状体征没有改善，肝功能指标改善不明显或病情加重，其中自动出院视为无效；③死亡：住院期间死亡。

三、研究方法

采用回顾性的调查研究方法，收集患者基本情况、基础疾病、可疑药物用药史、过敏史、饮酒史、症状体征、实验室检查、影像学检查、肝组织病理、治疗、转归等资料。所有诊断为HILI的患者均进行RUCAM评分。

四、统计方法

采用SPSS 21.0软件进行数据处理。计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

140例HILT患者中，男性46例，女性94例。年龄范围10～82岁，其中以40～69岁居多。有过敏史20例，饮酒史7例。

二、可疑药物

140例HILI患者中服用中药汤剂的有82例，其中中药成分明确的有5例。服用中成药25例，涉及到40种中成药，其中雷公藤颗粒、血脂康胶囊各1例，药物说明书中已注明具有肝毒性；仙灵骨葆胶囊4例，精乌胶囊、骨康胶囊各2例，复方青黛胶囊、首乌片、荷丹片各1例，精乌胶囊联合活力苏口服液及血塞通与养血清脑颗粒、左归丸合用者各1例，这些药物曾有肝毒性报道但未在说明书中注明；消瘿合剂、活力苏口服液、润燥止痒胶囊、夏枯草口服液、癃闭舒胶囊、强力天麻胶囊、小柴胡颗粒、新癀片、丹芩消郁合剂、骨力胶囊、白癜风胶囊、积雪苷片、百乐眠胶囊、双黄连口服液、生精胶囊、银屑灵膏、脉血康胶囊、血脉通胶囊等药物均无肝毒性相关报道。服用单一中成药的有38例，服用2种中成药的有9例，服用3种及以上的有2例。导致HILI的中草药及中成药药物组成中，含何首乌26例、雷公藤2例、土三七1例、黄药子1例、延胡索1例、川楝子1例、补骨脂1例。

三、临床症状

临床症状主要有乏力96例，纳差89例，黄疸66例，恶心36例，以及腹胀、呕吐、口干、口苦、皮疹、皮肤瘙痒、腰酸等。

四、不同分型临床特征

肝细胞损伤型110例、胆汁淤积型4例、混合型26例。不同临床分型的HILI，临床特征见表1。

五、RUCAM评分

RUCAM量表评分为：2.86%是非常可能相关，70.71%是很可能相关，26.43%可能相关。不同临床分型HILI病例RUCAM评分情况差异有统计学意义(P<0.01)。肝细胞损伤型RUCAM评分以很可能为主，胆汁淤积型和混合型以可能居多。

六、治疗与转归

发现肝功能异常后立即停药，并予保肝降酶退黄等治疗，多烯磷脂酰胆碱治疗116例、复方甘草酸苷治疗115例、还原型谷胱甘肽治疗112例。140例HILI患者治疗后均好转。

表1 各型肝损伤患者临床特征比较[M(P25,P75)]

讨 论

本研究发现，HILI患者以女性居多，可见于各年龄段，但主要分布在40～69岁。主要服用的是中药汤剂，但其中仅有少数成分明确。涉及到的中成药有40种，雷公藤颗粒、血脂康胶囊在说明书中已注明有肝毒性，仙灵骨葆胶囊、精乌胶囊、复方青黛胶囊、首乌片、荷丹片及血塞通有文献报道具有肝毒性。临床常见症状有乏力、纳差、黄疸、恶心、腹胀等，临床分型以肝细胞损伤型为主。不同分型的HILI之间ALT、AST、ALP峰值具有显著差异。根据RUCAM评分，仅有2.86%为非常可能相关，70.71%是很可能相关。

随着对DILI研究的不断深入，关于HILI的报道逐渐增多，并且涉及到的品种数目也在增多。HILI的影响因素各异，其中有些药物自身具有毒性，如《神农本草经》中将药物分为上、中、下三品，其中“中药一百二十种，无毒、有毒，斟酌其宜”、“下药一百二十五种，多毒，不可久服”。中药配伍得当，有毒药物也可以用于治疗疾病，如若不合理应用则会造成肝损伤，出现黄疸、积聚、胁痛等病症。辨证论治是中医的一大特点，讲究对症用药。在收集的病例中，某些患者连续服用同一个处方数月，这些药物在体内长期蓄积，加之个体的代谢存在差异，可能会引起肝脏损伤。因此中医辨证治疗还应适时评估疗效，遵循“中病即止”及“衰其大半而减”的原则。此外中草药还存在以伪品代替正品、加工炮制不当、农药等有害物质污染问题，这些都会增加中草药对机体的损害[13]。

临床中患者对服用药物的具体情况并不能全面了解，本研究中，部分患者只能说清服用的是中草药还是中成药，对草药的组成及中成药的名称则无法详述，临床医师往往有“不是西药就是中药”的观念，会将这一类均划到中药的范畴。而在很多药物中存在添加化学成分的情况，在不清楚药品名称的情况下，会划归到中药。目前许多临床报道都是用西药的某一类药物与中药整体进行比较，并没有将中药按功效或者药理进行细分，这也是HILI在DILI中比例较高的原因之一。

本研究中，中药引起的肝损伤一般预后良好。在应用中药时，应积极观察不良反应，同时避免因不合理使用引起的肝损伤；对已知有肝毒性的中药如何首乌、土三七等，更需谨慎对待。此外，一些中药毒性有累积效应，在使用过程中，也应控制剂量，严密监测不良反应，防范于未然。