周氏芪凌汤联合艾迪注射液治疗去势抵抗性前列腺癌的临床疗效研究

陈磊，曹宏文，高人杰，郁超，何晓锋，赵友康，孙鹏，周智恒，龚华，王丹，冯懿赓

作者单位：上海中医药大学附属龙华医院泌尿外科，上海 200032

前列腺癌（Prostate cancer，PC）是男性常见的恶性肿瘤，每年大约有25万新发病例，在欧美国家发病率最高，在美国，PC是肿瘤相关性死亡的第2常见性疾病［1］。近二十年来，随着我国居民生活水平的提高，PC的发病率迅速上升，成为我国发病率增加最快的肿瘤。去势抵抗性前列腺癌（Castration resistant prostate cancer，CRPC）作为PC中的一种，主要是指雄性激素水平较低，或已经达到去势水平但病情仍有进展的PC病人［2］。临床上主要通过内分泌加化疗治疗CRPC，虽短期有效，但一旦去势抵抗后，其治疗效果不明显，且对病人副作用大，严重降低其生存质量，平均生存周期为2～3年［3-4］。

近年来，随着中医药对PC治疗的广泛运用和研究，由上海中医大学附属龙华医院泌尿男科教授周智恒创立的“周氏芪凌汤”，其具有益气活血、祛瘀散结等功效，对PC的治疗特别是对CRPC的治疗表现出较好的临床疗效［5］。而艾迪注射液是由人参、黄芪、刺五加、斑蝥组成，现代药理研究证明，其具有免疫调节和抗癌双向作用。适应于原发性肝癌、肺癌、肠癌、泌尿系统肿瘤等多种肿瘤的治疗及术后的巩固，能提高病人免疫功能。为进一步探析两种药物联合使用的临床疗效，现选取51例CRPC病人作为研究对象，进行汇总报告。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究对象为2016年1月至2017年6月间于上海中医药大学附属龙华医院住院治疗的51例CRPC病人，所有病人均经组织病理学确诊为PC，并符合《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》（2014版）中制定的相关标准。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。病人知情并签署知情协议书。入组标准：（1）愿意接受中药和中药制剂治疗者；（2）血浆睾酮水平＜50 ng/mL；（3）临床分期≥M1b，并均行手术或药物去势（包括双侧睾丸切除及全雄激素阻断治疗）。排除标准：（1）非CRPC病人；（2）肝肾功能受损病人；（3）精神障碍不能给予充分配合研究者；（4）对“周氏芪凌汤”及艾迪注射液过敏者。双盲法将上述病人随机分为两组，其中对照组25例，采用艾迪注射液治疗；联合组26例，采用周氏芪凌汤联合艾迪注射液治疗。两组病人的一般资料如表1所示，差异无统计学意义（P＞0.05），研究具有可比性。

表1 去势抵抗性前列腺癌51例一般资料分组比较

1.2 方法所有病人均进行常规治疗，包括双侧睾丸切除及全雄激素阻断治疗。其中去势药物用法：醋酸戈舍瑞林3.6 mg（阿斯利康制药有限公司，批号C46150906）腹前壁皮下注射，每4周1次，每次3.6 mg；给予抗雄激素药物氟他胺（上海复旦复华药业有限公司，批号56150821）每次250 mg，每日3次；骨转移症状治疗采用静脉滴注唑来膦酸（江苏正大天晴药业股份有限公司，批号H201151017）4 mg+生理盐水100 mL，静脉滴注，每4周1次。对照组给予艾迪注射液（贵州益佰制药股份有限公司，10 mL/支，批号20171131）治疗，将50 mL艾迪注射液溶于250 mL0.9%的氯化钠溶液中静脉滴注，每日1次。联合组在对照组治疗基础上联合口服我院自拟“周氏芪凌汤”，组成为生黄芪15 g，冬凌草30 g，熟地黄15 g，党参12 g，姜黄9 g，蜀羊泉15 g，补骨脂15 g，益母草15g，射干9 g，炙甘草9 g为基本方，随症加减。阴虚者加：枸杞子、旱莲草、制黄精；阳虚者加：肉桂；血虚者加：熟地黄、全当归、炒白芍；气虚甚者加：潞党参、炒白术、白茯苓、冬葵子；湿阻者加：浙贝母、瞿麦。每日取1剂水煎取汁200 mL，于早晚各取100 mL服用。所有病人均以14 d作为1个疗程，连续治疗四个疗程。

1.3 观察指标及疗效判定（1）比较治疗前后相关临床指标，包括：前列腺特异性抗原（PSA）、最大尿流速、生存质量评分（KPS）及疼痛评分（VAS）。（2）不良反应情况比较，包括恶心呕吐、贫血，骨质疏松，骨髓抑制，下肢水肿等。贫血：用实验室检测血常规的血红蛋白（Hb）值来判定。成年男性Hb＜120 g/L，即属贫血病例。骨质疏松：以临床骨密度检测为主要标准，WHO建议根据骨密度（bone mineral density，BMD）值对骨质疏松程度进行分级，规定正常健康成年人的BMD值加减1个标准差为正常值区间，较正常值降低（1～2.5）个标准差为骨质减少；降低2.5个标准差及以上认为骨质疏松症；降低2.5个标准差及以上并伴有脆性骨折为严重骨质疏松症。下肢水肿：仅以临床观察两下肢的足部、踝部、骶骨部及阴囊等处是否有可凹陷性水肿。（3）根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的实体瘤疗效评价标准（RECIST），通过增强螺旋CT和MRI检测，并且依据靶病灶的CT值判断病灶密度，治疗后靶病灶CT值下降超过15%即为病灶密度下降。具体可分为：完全缓解（CR）表示靶病灶完全消失，无新病灶出现，维持4周内肿瘤标志物至正常水平；部分缓解（PR）表示在维持4周以内，靶病灶最长径总和下降30%；疾病稳定（SD）表示在6周内，参照治疗开始后的最长直径的最小总和，肿瘤尺寸未缩小也未增大，疾病无进展也无好转；疾病进展（PD）为出现新病灶或者基线病灶增加20%［8］。其中有效率＝CR%+PR%，病情控制＝CR%+PR%+SD%，CR、PR、SD、PD的测量需要3次重复测量，在首次评价4周后复核确认，该疗效在治疗后且由非本研究的两位医师单独评判。

1.4 统计学方法利用统计学软件SPSS 22.0对所获得的数据进行处理分析，正态计量数据用±s表示，计数资料采用χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病人治疗前后前列腺体积变化比较两组病人治疗前前列腺体积比较差异无统计学意义，治疗后联合组前列腺体积显著缩小，且与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 去势抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治疗（对照组）与周氏芪凌汤联合艾迪注射液治疗（联合组）前列腺体积变化比较/（cm3，±s）

表2 去势抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治疗（对照组）与周氏芪凌汤联合艾迪注射液治疗（联合组）前列腺体积变化比较/（cm3，±s）

组别对照组联合组t值 P值例数25 26治疗前40.13±12.18 40.61±12.75 0.267 0.313治疗后39.93±12.06 36.21±12.23 3.908 0.036 t值0.162 4.681 P值＞0.05＜0.05

2.2 两组病人治疗前后相关临床指标变化比较比较两组病人治疗前血清PSA、最大尿流速、KPS及VAS指标发现，差异无统计学意义（P＞0.05）；但两组病人治疗后上述指标较治疗前均差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3，4。

2.3 两组病人不良反应情况比较对比两组病人的不良反应情况发现，除了恶心呕吐、贫血两组比较差异无统计学意义，联合组在骨质疏松、骨髓抑制、去势综合征及下肢水肿发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表5。

2.4 两组病人临床疗效比较经过4个疗程的治疗，对照组有效率和病情控制率分别为12.00%和48.00%，而联合组则分别为23.08%和57.69%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），详见表6。

3 讨论

前列腺癌是男性常见的生殖系统恶性肿瘤，全球每年大约有25万新发病例，虽然我国目前的前列腺癌的发病率还低于欧美国家，但近二十年来，随着我国居民生活水的提高，前列腺癌发病率迅速上升，成为我国发病率增加最快的肿瘤。

近年来随着中药对前列腺癌治疗的广泛运用和研究，植物制剂对前列腺癌治疗的有效性在临床逐渐被证实。尤其是中晚期病人或进入CRPC的病人，中药治疗已成为主要治疗手段，对改善病人临床症状、减轻病人痛苦，提高生活质量，延长生存期等方面有显著作用［7-8］。同样，在去势抵抗阶段，中医药治疗对减少内分泌治疗的并发症和延长内分泌治疗的时间等方面有积极作用。而中国的传统医学认为，肿瘤的发生主要是由外部原因和内部因素共同作用所致的。中医药对肿瘤的治疗主要从扶正固本，培补正气、化瘀解毒，祛痰散结、攻补兼施，虚实兼顾等方面入手［9］。

表3 去势抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治疗（对照组）与周氏芪凌汤联合艾迪注射液治疗（联合组）相关临床指标变化比较/±s

表3 去势抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治疗（对照组）与周氏芪凌汤联合艾迪注射液治疗（联合组）相关临床指标变化比较/±s

组别对照组联合组t值 P值例数25 26 PSA/（mg/L）治疗前11.24±1.58 11.36±1.49 0.279 0.094治疗后10.32±0.98 9.18±1.12 3.862 0.042 t值2.474 5.963 P值＜0.05＜0.05最大尿速流/（mL/s）治疗前10.32±0.93 10.35±0.92 0.115 0.095治疗后11.03±0.67 11.72±0.80 3.332 0.043 t值3.097 5.729 P值＜0.05＜0.05

表4 去势抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治疗（对照组）与周氏芪凌汤联合艾迪注射液治疗（联合组）相关临床指标变化比较（/分，ˉ± s）

表4 去势抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治疗（对照组）与周氏芪凌汤联合艾迪注射液治疗（联合组）相关临床指标变化比较（/分，ˉ± s）

组别对照组联合组t值P 值例数25 26 KPS治疗前57.85±5.60 57.67±5.70 0.114 0.096治疗后62.26±6.45 66.54±7.97 2.103 0.045 t值2.581 4.615 P值＜0.05＜0.05 VAS治疗前4.25±2.09 4.29±2.14 0.067 0.182治疗后2.33±1.35 1.22±1.24 3.059 0.042 t值3.858 6.329 P值＜0.05＜0.05

表5 去势抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治疗（对照组）与周氏芪凌汤联合艾迪注射液治疗（联合组）不良反应情况比较/例（%）

表6 去势抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治疗（对照组）与周氏芪凌汤联合艾迪注射液治疗（联合组）有效率比较/例（%）

由上海中医药大学附属龙华医院泌尿男科、上海市名中医周智恒教授整理多年治疗晚期前列腺癌的临证经验，独创“周氏芪凌汤”，主治病症：前列腺癌之气虚血瘀证。“周氏芪凌汤”是以生黄芪内提正气，冬凌草化瘀解毒为基础，利用多种途径缓解CRPC病人的临床症状，减轻由去势及激素治疗带来的副作用，使病人生存质量得到提高。处方中含有多种益气活血，祛瘀散结的重要，其强调补血益气，不舍健脾，祛瘀散结，具有较好的针对性治疗效果。具体为：方中主药生黄芪可有效抑制肿瘤细胞的分裂与增殖，具有扶正补气功效，同时能提升血清中诸如肿瘤坏死因子（TNF）、自然杀伤细胞（NK）、T细胞等免疫细胞的浓度，可显著增强机体免疫力［10］；而冬凌草可清热、解毒、抗炎、活血止痛、去淤，且其含有的冬凌草甲素，能诱导细胞色素C释放促使对人骨肉瘤细胞增殖的抑制并诱导细胞凋亡途径［11］。此外，蜀羊泉等可清热解毒，炙甘草、姜黄等可活血祛瘀，共同发挥益气解毒祛瘀之功效［12］。

因此，“周氏芪凌汤”利用多种途径可控制CRPC临床症状并减少由于去势和激素治疗引起的不良反应。此外，艾迪注射液主要由人参、黄芪、刺五加、斑蝥组成。方中人参大补元气，补脾益肺，生津止渴，能增强T细胞及B细胞功能，诱导产生干扰素、白细胞介素并增强NK细胞活性；黄芪抗癌成分黄芪多糖中含有皂苷、多糖、氨基酸等活性物质，以及刺五加中的多种苷类、刺五加多糖等，可增加体内抗体、白细胞含量、白细胞介素等含量，从而增强机体免疫能力［13］。斑蝥的抗癌活性成分为斑蝥素，斑蝥素对Hela细胞、食管、贲门、肝、胃、肺、乳腺癌细胞均有抑制作用，且不会骨髓抑制。四药合用，益气扶正，祛邪攻毒；可不同程度地作用于肿瘤的多个环节，直接杀灭肿瘤，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管新生，增加免疫功能，具有抗肿瘤和免疫调节双重作用［14⁃15］。

正是基于上述理论基础，本研究中我们采用了“周氏芪凌汤”联合艾迪注射液来治疗CRPC。研究结果显示，比较两组病人治疗前血清PSA、最大尿流速、KPS及VAS指标发现，差异无统计学意义（P＞0.05）；但两组病人治疗后上述指标较治疗前均显著改善（P＜0.05），且联合组改善更为明显，说明周氏芪凌汤联合艾迪注射液可以有效改善病人前列腺特异性抗原（PSA）、最大尿流速、生存质量评分（KPS）及疼痛评分（VAS）等相关临床体征和症状，同时，研究发现经过四个疗程的治疗，对照组有效率和病情控制率分别为12.00%和48.00%，而联合组则分别为23.08%和57.69%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），说明联合用药具有改善前列腺癌病人临床症状、减轻病人痛苦，提高生活质量，延长生存期等方面的显著作用。对比两组病人的不良反应情况发现，除了恶心呕吐、贫血两组比较出现显著性差异外，联合组在骨质疏松、骨髓抑制、去势综合征及下肢水肿上均显著优于对照组（P＜0.05），说明周氏芪凌汤联合艾迪注射液可以有效减轻由去势及激素治疗带来的副作用，益气活血，祛瘀散结的重要，其强调补血益气，不舍健脾，具有较好的针对性治疗效果。

综上所述，周氏芪凌汤联合艾迪注射液治疗去势抵抗型前列腺癌可有效改善病人相关临床指标，提高疗效的同时还能减少并发症的发生，对病人的预后具有一定意义，值得临床推广运用。