补肾疏肝汤联合心理干预对心理应激致卵巢储备功能低下患者的临床疗效观察

冯敬华 孔丽蔚 李柳丽

545005广西科技大学医学院，广西柳州1

545006柳州市中医院中医妇科，广西柳州2

卵巢储备功能低下(DOR)是指卵巢产生卵子能力减弱，卵泡质量下降，即以女性生育能力下降及性激素的缺乏为主要特征，表现为月经稀发、月经量少、闭经、不孕、围绝经期症状等。随着现代生活竞争压力的增加，女性社会角色的转变及受教育程度的提高，目前临床上女性出现DOR 的年龄越来越小，发病率逐年升高，文献报道，卵巢储备功能降低在人群中的发生率10%[1]，如不能及时诊治，大约需1～6年可能发展为卵巢功能早衰(POF)[2]。未老先衰给女性带来了极大的心理压力，严重影响了女性的身心健康。本次主要研究心理应激致DOR 患者的中医证型，并以补肾疏肝中药联合心理干预双管齐下治疗，探讨这一综合疗法对患者卵巢功能恢复及心理抑郁、焦虑评分的影响及疗效，为卵巢储备功能及生育功能恢复提供治疗思路。

资料与方法

2015年9月-2017年3月收治由心理应激原因引起的DOR患者56例。用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)进行心理测评，在月经周期的基础期检测抗苗勒管激素(AMH)、促卵泡生长激素(FSH)、雌二醇(E2)，并在当天做阴道B 超查双侧卵巢窦卵泡数，符合以下诊断标准的患者进入研究范围并签署知情同意书。按照随机分组原则分为对照组或治疗组。心理应激测评标准：根据《临床心理学》采取HAMD 进行测评[3]，其中重度抑郁≥35分，中度抑郁20～34 分，轻度抑郁8～19 分，无抑郁≤7分；采取HAMA进行测评，其中重度焦虑≥35 分，中度焦虑20～34 分，轻度焦虑8～19 分，无焦虑≤7 分。西医诊断标准：年龄20～38 岁，月经周期的基础期AMH＞0.086 ng/mL，12 mIU/mL＜FSH＜40 mIU/mL，基础期双侧卵巢窦卵泡数＜5 个，HAMD 评分＞8 分，HAMA评分＞7分。排除标准：非心理应激因素或器质性疾病导致的DOR 患者，卵巢早衰患者。以上标准根据《抗苗勒管激素与卵巢储备评估》制定[4]。中医辨证标准：符合《中药新药临床研究指导原则(试行)-中药新药治疗月经不调的临床研究指导原则》，患者出现月经不定期，或月经量或多或少[5]，肾虚证与肝郁气滞证的辨证标准：主症：①腰骶酸痛；②经前乳胀；③烦躁易怒。次症：①头晕耳鸣；②性欲减退；③小腹胀痛；④舌脉：舌暗苔薄白，脉沉弦尺弱。以上证候主症必备1项，次症具备其中≥2项。

试验方法：治疗组给予补肾疏肝汤剂口服治疗为主(熟地黄10 g，菟丝子10 g，枸杞子10 g，山茱萸8 g，当归8 g，川芎5 g，白芍8 g，柴胡5 g，香附5 g，酸枣仁10 g，茯神10 g)，并定期到心理咨询诊室由心理咨询师做心理干预治疗，主要以认知行为治疗、人际关系治疗、家庭关系治疗、运动疗法、音乐疗法为主。对照组给予补佳乐+黄体酮胶囊周期序贯治疗，月经周期第5 天口服补佳乐，1 mg/d，连用21 d，于服补佳乐的第11 天加服黄体酮胶囊，200 mg/d，连用10 d，与补佳乐同时停药，撤药后待月经来潮第5 天开始下个周期用药。治疗组与对照组均连续治疗3 个月，疗程结束后观察两组患者的心理测评结果、血激素变化、B 超下窦卵泡数数量、症状改善情况，收集整理数据，进行统计学分析，比较两组治疗的有效性和差异性。

疗效判定标准：①痊愈：月经周期、经期、经量正常，其他症状基本消失，B 超检查及血清性激素正常；②显效：月经周期恢复(28±7)d，经期7 d内，经量30～80 mL，其他症状基本消失或减轻，B 超检查及血清性激素接近正常；③有效：月经周期、经期、经量较前改善，及其他症状减轻，B 超检查好转，血清性激素有波动；④无效：治疗后月经周期、经期、经量无改善，B 超检查及血清激素测定无明显变化[5]。

表1 两组治疗前后HAMD及HAMA评分比较(±s，分)

表1 两组治疗前后HAMD及HAMA评分比较(±s，分)

注：与本组治疗前比较，⋆P＜0.05，差异有统计学意义；与对照组治疗后比较，△P＜0.05，差异有统计学意义。

组别 n 年龄(岁) 治疗前HAMD 治疗后HAMD 治疗前HAMA 治疗后HAMA对照组 28 35.23±2.60 22.65±2.32 10.38±4.11⋆ 16.84±3.32 10.22±3.21⋆治疗组 28 34.89±3.22 22.77±2.41 7.85±2.23⋆△ 16.45±3.62 7.87±3.54⋆△

表2 两组治疗前后卵巢激素水平及双侧卵巢窦卵泡数量(AFC)比较(±s)

表2 两组治疗前后卵巢激素水平及双侧卵巢窦卵泡数量(AFC)比较(±s)

注：与本组治疗前比较，⋆P＜0.05，差异有统计学意义；与对照组治疗后比较，△P＜0.05，差异有统计学意义。

组别 AMH(ng/mL) FSH(mIU/mL) E2(pg/mL) 双侧AFC(个)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 0.75±0.66 0.85±072 13.32±3.32 12.53±3.31 23.55±5.32 25.22±4.46 6.82±2.67 6.55±3.21治疗组 0.82±0.54 1.45±1.24⋆△ 14.12±3.52 7.24±2.32⋆△ 24.22±5.30 42.22±4.44⋆△ 7.25±2.45 12.58±2.20⋆△

统计学方法：采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析，计量资料以(±s)表示，采用t 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义；计数资料用率(%)表示，采用χ2检验。

结 果

两组HAMD、HAMA 评分比较：治疗前，两组患者均存在中度抑郁和轻度焦虑，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组HAMD、HAMA 评分明显低于治疗前本组水平，差异有统计学意义(P＜0.05)，两组患者抑郁焦虑处于轻度水平，均比治疗前明显缓解，而治疗组HAMD、HAMA 评分又明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗后治疗组患者的抑郁焦虑明显好于对照组，见表1。

治疗前后卵巢的激素水平和窦卵泡数比较：对照组治疗后激素水平和窦卵泡数未改善，卵巢功能未恢复正常，治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗组治疗后明显好于治疗前，明显好于对照组，FSH 下降，AMH 和E2升高，双侧窦卵泡数数量增多，卵巢功能基本恢复正常，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

两组疗效比较：多数患者有效，其中以月经症状和心理症状改善为有效的评价指标，但两组有效率差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

讨 论

2016年我国放开二孩生育政策后，主要生育人群＞35 岁占60%，＞40 岁占50%。这个年龄的女性处于生育高龄期，即DOR 的状态[6]。DOR 病因复杂，与遗传学异常、免疫因素、酶缺陷、妇科手术、放化疗、病毒感染、环境污染、毒物接触、手机辐射、噪音污染、过多使用促排卵治疗、不恰当的避孕措施、慢性病及妇科病、过度减肥、精神心理因素异常等有关。不良情绪、学习紧张、生活压力、家庭不和睦、紧张人际关系、经济困难、环境变迁等都属于应激源，长期刺激超过身体正常应激反应后就引发了生理及心理的紊乱失衡，引起病理性变化。长期不良心理应激通过影响下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌功能引起卵巢功能下降，表现为月经失调、生殖力下降、内分泌异常等。DOR 是卵巢功能受损的轻度阶段，继续发展则成为严重的POF，因此在DOR 阶段积极治疗显得尤为重要。现代医学主要以抗氧化剂、脱氢表雄酮、生长激素、各种促排卵方案等改善卵巢功能及受孕能力，以雌孕激素改善月经失调，但激素药物使用有禁忌证，促排卵药物失败率也较高，停药后病情反复，因此目前亟待多角度认识、多疗法结合、个体化治疗。

表3 两组疗效比较(n)

本研究发现心理应激引起的DOR 患者存在焦虑、抑郁心理问题，中医辨证属于肾虚肝郁型，其表现属于月经先后不定期、月经后期、月经过少、闭经、绝经前后诸症、不孕等范畴。心理应激属于中医情志致病的范畴，《素问·阴阳应象大论》指出“怒伤肝，喜伤心，思伤脾，忧伤肺，恐伤肾”。《丹溪心法·六郁》指出：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。故人身诸病，多生于郁。”情志过极，忧思郁怒，首害气机，肝气郁结，疏泄失常，妇人以血为本，气血失调，冲任血海亏少不能满溢，可导致月经后期、闭经；气郁血滞，瘀停胞脉，不能摄精成孕，可致不孕。“久病及肾”，气郁日久致肾的阴阳亏损。《傅青主女科》云“经水出诸肾”，肾阴不足，精亏血少，冲任血虚，胞宫胞脉失养，经水渐断。肾阳不足，不能温化肾精以生天癸、通达冲任、温养胞宫，致肾-天癸-冲任-胞宫轴的功能低下，经水难生，胎元难成，因此心理应激导致的DOR 与肝郁肾虚有关。中医治疗原则为补肾疏肝，活血调经。自拟补肾疏肝汤方中熟地黄、菟丝子、枸杞子、山茱萸补肾固精；柴胡、香附疏肝理气解郁；当归、川芎、白芍养血活血调经；酸枣仁、茯神养心安神。诸药合用，共奏补肾养血、疏肝解郁、活血调经、养心安神之功效。针对女性患者个体心理应激源综合运用认知行为疗法、人际关系疗法、家庭关系疗法、运动疗法、音乐疗法等配合中药治疗更能提高协同治疗效果。本研究结果表明补肾疏肝汤联合心理干预可使FSH下降，AMH 和E2升高，双侧窦卵泡数数量增多，对女性的卵巢功能有明显的保护作用，对月经失调症状有明显的改善，疗效显著，又没有治疗的禁忌证，有性激素使用禁忌证的患者更适合，更容易使患者长期坚持。

综上所述，中药联合心理干预对于心理应激导致的女性卵巢储备功能下降有明显的保护和改善作用，可以有效延缓卵巢功能的进一步衰退，在疾病初期干预、治病求因，重视心理因素治疗、中西医综合治疗、个体化治疗，既符合中医“治未病”“治病必求于本”的思想，也符合现代预防医学的理念和患者提高生命质量的需求。