粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的疗效及其相关因素分析

张佳佳 王晓红 王冰心 党小红*

山西医科大学1(030000) 山西医科大学第一医院消化内科2

背景：目前粪菌移植(FMT)已成为治疗某些复杂肠道疾病的新方法，对艰难梭菌感染(CDI)的疗效显著。目的：系统评价FMT治疗溃疡性结肠炎(UC)的疗效及其可能的影响因素。方法：计算机检索PubMed、Medline、Embase、中国知网、中文科技期刊全文数据库，纳入FMT治疗UC的临床试验。采用RevMan 5.3软件对纳入的随机对照试验(RCTs)行meta分析，采用单个率meta分析评估不同因素对FMT疗效的影响。结果：共纳入11篇文献，包括4篇RCTs和7篇非RCTs。RCTs行meta分析发现，FMT治疗UC的临床缓解率和有效率均显著高于对照组(OR=2.89，95% CI: 1.70～4.92，P<0.000 01；OR=2.70, 95% CI: 1.31～5.57, P=0.007)。单个率meta分析显示，下消化道移植组的临床缓解率显著高于上消化道移植组(39%对19%，P=0.037)，而不同供体选择组别之间无明显差异(P=0.967)。结论： FMT可有效治疗UC，经下消化道途径移植的效果较好，无特定供体群体选择。

溃疡性结肠炎(UC)是一种结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，遗传个体受环境因素或其他因素影响后使肠道微环境受到干扰而发生的异常免疫反应。与健康人群相比，UC患者肠道微生物群的多样性降低、球杆比失调。目前UC的治疗主要针对免疫抑制、控制炎症等，但不良反应较多、长期疗效并不理想，约25%的患者须接受结肠切除术。粪菌移植(FMT)是一种将健康人的粪便以混悬液的方式通过一定途径输入至病患个体肠道内以恢复或补充正常肠道菌群，从而实现治疗疾病的手段。FMT可使肠道内变形菌减少、微生物多样性恢复，是目前治疗艰难梭菌感染(CDI)的有效方法[1]。目前FMT已用于炎症性肠病、肠易激综合征、胰岛素抵抗等自身免疫病的治疗[2-3]。UC中正常厌氧菌群(如梭状芽孢杆菌群和拟杆菌亚种)的减少与病原生物体(如变形杆菌)的增加有关，FMT可通过改善肠道微环境来重塑UC患者肠道微生物群的组成。本研究通过纳入FMT治疗UC的随机对照试验(RCTs)或非RCTs，旨在探讨FMT治疗UC的疗效及其可能的影响因素。

资料与方法

一、检索策略

检索2010年1月—2018年3月PubMed、Medline、Embase、中国知网、中文科技期刊全文数据库。中文检索词：“粪菌移植”、“菌群移植”、“肠道微生物群移植”、“溃疡性结肠炎”、“炎症性肠病”；外文检索词：“faecal/fecal/stool microbiota trans-plantation”、“intestinal microbiota transplantation”、“ulcerative colitis”、“inflammatory bowel disease”、“FMT”、“UC”、“IBD”，将主题词与自由词组合后进行检索。同时手工检索并追踪纳入文献。

二、文献纳入和排除标准

1. 纳入标准：有关FMT治疗UC的临床试验，研究样本量≥8；干预措施中存在FMT即可，不限制设置对照组。

2. 排除标准：①年龄≤15岁；②非人体临床试验；③合并CDI；④未报告临床终点事件；⑤病程少于1年，未联合用药；⑥meta分析类文献。

三、文献质量评估与数据收集

采用MINORS[4]条目评估纳入的文献质量，其中前8条评估非RCTs，后4条评估RCTs，项目评分分别记为0分(未报告)、1分(报告但不充分)和2分(报告充分)。采用牛津CEBM证据等级对RCTs行meta分析质量的评估。

两名研究者共同对纳入的文献进行数据收集，包括出版年份、作者、样本特征(疾病状态、Mayo评分、病程、年龄、伴随用药)、主要和次要终点事件、达到终点事件的样本例数、FMT次数或频率、移植途径、供体的选择、追踪周期等。

四、统计学分析

使用RevMan 5.3统计软件，纳入研究间的异质性检验采用Q检验，若无异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行分析；反之采用随机效应模型。因RCTs数量少，采用Egger’s检验评估发表偏倚。对于相关因素的分析采用单个率meta分析，然后采用SPSS 23.0统计软件，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索结果和质量评估

初步检索到2 062篇相关文献，通过查重、阅读文题、摘要等排除2 036篇，进一步阅读全文排除12篇，另有3篇因未能被软件评估而排除，最终共纳入11篇文献[5-15]，其中4篇RCTs[5-8]，其余7篇为小规模非RCTs[9-15]。各纳入文献的特征见表1、表2。MINROS条目评估显示，RCTs评分>18分，非RCTs评分>11分,文献质量均符合研究标准。且4篇RCTs的牛津CEBM证据等级评估达A级，说明文献质量较高。

二、RCTs的meta分析

1. 临床缓解率：共纳入4篇RCTs[5-8]，各研究的异质性在可接受范围内(P=0.57，I2=0%)。FMT组的临床缓解率显著高于对照组(OR=2.89, 95% CI: 1.70～4.92,P<0.000 01)(图1)。Egger’s检验显示存在发表偏倚。

2. 临床有效率：共纳入4篇RCTs[5-8]，各研究之间无异质性(P=0.12，I2=49%)，采用固定效应模型。FMT组的临床有效率显著高于对照组(OR=2.70, 95% CI: 1.31～5.57,P=0.007)(图2)。Egger’s检验显示存在发表偏倚。

三、单个率meta分析

共纳入11篇文献[5-15]，各研究的异质性在可接受范围内(P=0.09，I2=39%)。总体临床缓解率为32%(图3)。

1. 移植途径：剔除Wei等[12]的研究(移植途径为上下消化道联合)后，将患者分为上消化道移植和下消化道移植组，两组之间有同质性(P=0.418)。4篇文献[8,11,13,15]纳入上消化道移植组，各研究异质性在可接受范围内(P=0.34，I2=11%)，临床合并缓解率为19%。6篇文献[5-7,9-10,14]纳入下消化道移植组，各研究间无异质性(P=0.74，I2=0%)，临床合并缓解率为39%。下消化道移植组的临床缓解率显著高于上消化道移植组(P=0.037)(图4)。

2. 供体选择：将患者分为供体关联组、供体不相关组、不明确组，三组之间有同质性(P=0.233)。3篇文献[8,14-15]纳入供体关联组，各研究间无异质性(P=0.87，I2=0%)，临床合并缓解率为30%。6篇文献[5-7,9,11-12]纳入供体不相关组，临床合并缓解率为32%。2篇文献[10,13]纳入不明确组，各研究间无异质性(P=0.57，I2=0%)，临床合并缓解率为42%。三组的临床缓解率相比无明显差异(P=0.967)(图5)。

表1 纳入的RCTs基本特征

a：稳定剂量的免疫调节剂；b：生物制剂；c：皮质类固醇；d：抗TNF；SCCAI：简单临床结肠炎活动指数

图1 FMT治疗UC的临床缓解率

图2 FMT治疗UC的临床有效率

作者年份例数临床评分疾病程度FMT途径FMT频率终点事件供体种类不良事件粪便处理追踪周期供体数目临床缓解/有效例数Jacob等[9]201720 Mayo评分≥3分轻中度结肠镜单次α不相关无冷冻120 mL(未报道)4周多供体5/7Uygun等[10]201730Mayo评分≥6分难治性结肠镜单次α不明确1例发热新鲜120～150 g+500 mL 0.9% NaCl溶液12周多供体13/21Zhang等[11]201619Mayo评分≥6分中重度胃镜单次α不相关无新鲜(未报道)3个月多供体2/9Wei等[12]201611Mayo评分2～10分轻中度胃镜、结肠镜单次γ不相关2例发热新鲜60 g+350 mL 0.9% NaCl溶液12周单供体6/未报道Vermeire等[13]20168Mayo评分≥3分难治性鼻胃管2次δ不明确无冷冻100 g+200 mL 0.9% NaCl溶液8周多供体2/2Scaldaferri等[14]20158Mayo评分≥4分轻中度结肠镜3次α相关联无未报道8周多供体3/未报道Cui等[15]201514蒙特利尔分型S2、S3难治性胃镜1～2次ε相关联无冷冻(未报道)3～18个月单供体4/8

α：临床Mayo评分≤2分，以及无分支评分；β：临床Mayo评分≤2分；γ：CDAI评分<150分和CRP<10 mg/L；δ：内镜Mayo评分<1分；ε：蒙特利尔分型S0；η：CAI≤3；供体关联：与亲属、朋友、共同居住者等比较亲密的供体；不相关：与受试者毫无关联的健康供体；不明确：包括两者在内的混合使用

图3 FMT治疗UC的总体临床缓解率

四、不良事件

纳入的11篇文献中均未报道因FMT而引起的严重不良事件(菌血症、结肠切除术、穿孔坏死、死亡等)，多为轻度的自限性发热和胃肠道症状(一过性腹泻、腹胀等不适)。

讨 论

近年来，FMT已成为治疗肠道疾病的可行方法，广义上FMT的主要目的是恢复受干扰肠道的微生物环境，从而治疗疾病。多项研究[16-18]认为FMT治疗UC的优势大于对照组，与本meta分析结果基本一致。本研究还发现，下消化道移植途径的临床缓解率明显优于上消化道移植途径，而Cao等[16]的研究中两者无明显差异，可能与该研究移植途径分类与其他研究不同所致。本研究发现各种供体选择之间的临床缓解率无明显差异，而Cao等[16]的研究更支持不相关的供体。此外，本研究FMT的总有效率为46.5%，略低于Cao等[16]、Costello等[17]的研究(分别为59.23%、49%)，可能与上述两项研究未限制入选者年龄有关。

图4 不同移植途径治疗的临床缓解率的单个率meta分析

图5 不同供体选择的临床缓解率的单个率meta分析

移植途径可分为上消化道(鼻胃管、胃镜)与下消化道(结肠镜、灌肠或两者联合)，本系统评价结果显示下消化道移植的临床缓解率明显优于上消化道。Cammarota等[19]的系统性分析发现，下消化道移植途径的CDI根除率高于上消化道移植途径。有研究[20]亦发现，经鼻腔、十二指肠途径的FMT治疗CDI的不良反应较多或FMT疗效较差。可能与供体微生物群不能抵抗胃、胆汁中的消化酶、酸度相关[3,14]。由此可见，上消化道移植途径亦会对FMT治疗UC产生影响，且容易发生不良反应。目前有研究建议将粪菌制成胶囊口服，于回肠末端释放发挥治疗CDI的作用，减少有创移植途径导致的不适和并发症[21]。

供体选择目前大致分为三类：与患者相关联即有共同生活行为习惯的亲属、配偶、共同居住的人群，与患者日常生活行为习惯毫无关联的人群，以及仅选择健康供体不论有无关联。有共同生活行为的群体之间的肠道微生物环境相似，更符合患者本身所需的肠道微生物环境，而不相关供体是否能提供更有效改善或缓解疾病的肠道菌群，目前尚不清楚。本研究发现，三种不同供体选择之间的临床缓解率无明显差异。与Cao等[16]的研究结果一致。目前多项研究[7,22-23]发现，接受FMT治疗后受体的肠道微生物环境多样性和丰富度有所增加，与供体的微生物组成相似。Jacob等[9]的研究发现，取得临床缓解和改善的受体的菌群种类在相似性分类学比对的矩阵上更容易聚集，说明存在可改善疾病进展的特定菌群。Maoyyedi等[6]的研究发现，使用抗菌药物的供体B所治疗的UC患者较供体A、C、F的缓解率明显升高。UC的病理生理学证实其发病机制中存在某些特定菌群之间的平衡被破坏后引起的免疫失调[24]。因此，在筛查供体时应选择存有“有益”、“抗炎细菌”等的特异性供体。

本研究纳入的11篇文献中均未报道因FMT而引起的严重不良事件，多为轻度的自限性发热和胃肠道症状。与Baxter等[25]对FMT治疗肠道疾病不良反应的系统评价结果相似，偶见持续高热、菌血症、穿孔等严重不良事件，不能除外可能因本身病情严重所致。多项研究[22,26-27]亦发现FMT治疗UC无明显不良反应。Paramsothy等[7]的研究发现FMT组与对照组的不良反应发生率无明显差异。任荣荣等[28]的研究中，1例重症UC患者接受FMT治疗后发生持续高热并伴有腹腔积液，且积液培养中出现机会致病菌奇异变形菌和白念珠菌感染，给予药物治疗2周后得到控制。未来仍需行更多的随机双盲对照试验来探讨FMT治疗UC的不良事件。

总之，本研究发现FMT治疗UC有积极的临床效果，但存在一定发表偏倚，可能与纳入文献数量少以及样本量小相关。经下消化道途径移植的效果较好，无特定供体群体选择。由于FMT包括多种相关因素，对单因素的分析结论有所影响。未来需行更多大规模、多中心、大样本随机双盲对照试验，同时尽快明确菌群失调特征后行标准化靶向治疗或将治疗个体化。