基于文献的干燥综合征方药关联分析研究*

律英华 ，王朝旭 ，刘 维 ，吴沅皞

（1.天津中医药大学研究生院，天津 300193；2.天津市滨海新区新城镇社区卫生服务中心中医科，天津300450；3.天津市滨海新区杭州道街向阳社区卫生服务中心中医科，天津 300451；4.天津中医药大学第一附属医院风湿科，天津 300193）

干燥综合征是一种以侵犯唾液腺、泪腺等外分泌腺体为主的慢性炎症性自身免疫性疾病。1989年全国中医痹病委员会明确命名为燥痹。中医学传统的研究模式多源于古朴的直观思维方法，主要采用直觉、归纳、分析综合、比较等思维方法，而这样的方法往往结果定性充足而定量不足。运用数据挖掘技术方法将海量的中医信息知识进行归纳、分析，可以发现反映疾病本质和辨证施治的关键联系，可以解决中医特色研究和发展中的关键问题，使中医学术继承整理更加全面，为中医特色各个信息单元之间内在隐含关系的挖掘、规律的总结、问题的发现等提供技术和方法学上的支持。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源 1981年1月—2017年10月中国知网全文数据库（CNKI）、1989年1月—2017年10月维普中国科技期刊全文数据库（VIP）和1990年1月—2017年10月万方数据库。

1.2 纳入标准 1）明确诊断为干燥综合征（因为文献年代跨度较大，文献中诊断标准稍有差别）。2）患者的年龄、性别、种族不限。3）有关中医、中药或中西医结合对干燥综合征辨证治疗的临床报道。4）须有明确的证候和（或）治法、方药等记载。

1.3 排除标准 1）一稿多投的文献，只取其中1篇，其余均予以剔除。2）2篇或2篇以上所载证型、症状或方与药相同的只以1篇计，其余均予以剔除。3）有方名、中成药名而无药物记载者予以剔除。4）综述文章、实验研究予以排除。5）不符合上述纳入标准。

1.4 文献收集方法 运用计算机检索主题词或关键词“干燥综合征”或含“干燥综合症”或含“燥邪”或含“燥证”或含“燥痹”或含“内燥”或含“脏燥”或含“虚劳”或含“舍格伦综合征”或含“Sjogren’s syndrome”或含“SS”或含“pSS”或含“口干”或含“眼干”（模糊匹配）的现代医家医案文献。

1.5 研究方法

1.5.1 数据预处理 包括检查数据的完整性及数据的一致性，使之规范、准确。

1.5.2 质量控制 经过统一培训控制采集数据质量，应用Excel 2010软件由两位录入人员在双机录入相同的档案，存在差异时相互校对，控制录入质量。

1.5.3 数据规范 症状参照《实用中医风湿病学》[1]，中药名称参考《中药大辞典》（2010年版）进行规范。

1.6 统计学方法 采用频数分析法，对数据进行描述性统计，应用Weka 3.6软件对医案中各证型之间药物-药物之间核心属性数据进行关联分析，分析各证型中症状出现规律及药物组合规律。关联规则采用Apriori算法对数据进行分析。以置信度（confidence）、提升度（lift）、杠杆率（leverage）及确信度（conviction）的形式表达症状及药物自身之间的关联性。

2 结果

经过多数据库检索，共得到文献18 034篇，其中干燥综合征相关文献1 656篇，经人工筛选最终得到干燥综合征病案报道的文章共158篇，涉及医案201例，其中男13例，女188例，男女比例为1∶14.4，男女比例符合文献报导的干燥综合征男女发病比率（1∶9～1∶20）[2]。病例中患者年龄为 24～79 岁，平均年龄为（50.66±11.12）岁，病程最短为3个月，最长为360个月，平均病程为（56.33±65.46）个月。用频数分析法统计医案中出现频率大于5%的药物。见表1。

根据症状出现频率统计其大于5%的部分，共有症状46个。其症状出现频次位于前6的分别为口干 186次（98.94%）、眼干 170次（90.43%）、少苔111次（59.04%）、舌红或裂纹 89次（47.34%）、神疲乏力81次（43.09%）、大便干结或秘结78次（41.49%）。将201例医案按照四诊症状分为4类，即阴虚津亏型101例、气阴两虚型35例、阴虚血瘀型31例、肝肾阴虚型37例。

基于101例阴虚津亏型治疗用药的关联规则分析的提升度关联结果提示北沙参、麦门冬、生地、石斛、玄参之间存在着明显的用药配伍规律。见表2。

基于35例气阴两虚型治疗用药的关联规则分析的提升度关联结果提示生地、玄参、北沙参、玉竹、麦门冬、生黄芪之间存在着明显的用药配伍规律。见表3。

基于31例阴虚血瘀型治疗用药的关联规则分析的提升度关联结果提示桃仁、红花、生地、白芍、麦门冬、石斛、玄参、当归之间存在着明显的用药配伍规律。见表4。

基于37例肝肾阴虚型治疗用药的关联规则分析的提升度关联结果提示北沙参、麦门冬、生地、生甘草、山茱萸、生山药之间存在着明显的用药配伍规律。见表5。

3 讨论

3.1 阴虚津亏型医案关联规则结果分析 对于本型患者的治疗应用北沙参时，常配伍麦门冬和生地，此3味药为《温病条辨》所载益胃汤主药，共奏益胃生津之功，为滋养胃阴之功，现代研究加味益胃汤治疗本病能有效改善患者症状，改善机体免疫球蛋白水平[3]；应用石斛时，常配合麦门冬、生地，体现了《时病论》中以清热保津之法治疗热病伤津；应用玄参时，常配合生地、麦门冬，功能清热生津，滋阴润燥，此组合即为《温病条辨》所载增液汤，以此为基础的养阴增压汤治疗干燥综合征还能够对血液流变学有改善作用[4]。

表1 医案中出现的用药频次Tab.1 Frequency of medication used in medical cases

表2 101例阴虚津亏型医案药物关联规则最佳规则分布Tab.2 Optimal rule distribution of drug association rules in 101 cases with yin deficiency and depletion of fluid type

表3 35例气阴两虚型医案药物关联规则最佳规则分布Tab.3 Optimal rule distribution of drug association rules in 35 cases with qi and yin deficiency type

表4 31例阴虚血瘀型医案药物关联规则最佳规则分布Tab.4 Optimal distribution of drug association rules in 31 cases with yin deficiency and blood stasis type

3.2 气阴两虚型医案关联规则结果分析 对于本型干燥综合征患者的治疗应用玉竹时，常配伍生黄芪、玉竹养阴润燥、生津止渴，《日华子本草》载玉竹能：“除烦闷、止渴、润心肺，补五劳七伤虚损。”故玉竹配黄芪，其一，补气生津，促进津液生成；其二，玉竹甘而微寒，黄芪微温，两者合用平补气阴。北沙参常配伍麦门冬、生地，益胃生津，滋养胃阴；应用玄参时，常配合生地、麦门冬，同前增液汤之效。临床研究中以上述药物为主的养阴生津方对干燥综合征气阴两虚型疗效较好，可提高患者生活质量，改善血清免疫球蛋白 A（IgA）、白细胞介素-2（IL-2）、可溶性白细胞介素2受体（sIL-2R）水平[5]。

表5 37例肝肾阴虚型医案药物关联规则最佳规则分布Tab.5 Optimal rule distribution of drug association rules in 37 cases with liver and kidney yin deficiency type

3.3 阴虚血瘀型医案关联规则结果分析 对于本型患者的处方用药常用桃仁配伍红花，此为活血祛瘀止痛常用组合，桃仁富含油脂，活血兼能润燥，故配伍时以其为主。应用白芍时常配伍生地，实为《温病条辨》中大定风珠主治温病热邪久羁，消烁真阴，虚风内动的主药，瘀血形成后往往进一步伤津耗液，故治疗时应重视固护阴液。应用石斛时常配伍麦门冬，增强滋阴清热生津之力，玄参配甘草共奏滋阴生津之功。应用当归时常配伍赤芍，当归甘润补益，辛散温中，既能入三阴经血分又能活血通脉，赤芍清热凉血、祛瘀止痛，两药配伍，辛开苦降、甘寒生津、清热凉血而养阴、活血祛瘀而止痛。麦门冬、生地、白芍、桃仁配伍治疗干燥综合征可以宣肺布津，肺肠合治，生津润燥，疗效显著，可能与上调干燥综合征患者外分泌腺体中血管活性肠肽的表达、调节细胞因子的免疫失衡有关[6]。

3.4 肝肾阴虚型医案关联规则结果分析 对于本型患者治疗应用生地时，常配伍山茱萸、生山药，虽然与《小儿药证直诀》中所载六味地黄丸中使用熟地黄有异，但生地尤擅清热生津，配伍使用则滋补肝肾兼以养阴生津。《医学衷中参西录》所载滋膵饮也以上述3味药物为主药，治疗消渴病，可见此组合有滋阴生津之功。应用北沙参时，常配伍生地、甘草、麦门冬，再次体现益胃汤益胃生津之效。本型关联分析结果中涉及补肾药物的最佳规则出现在滋阴药之后，考虑原因为本型患者往往为年龄偏高或日久损伤肝肾所致。尤其女子以阴血为本，阴常不足，若人至中老年，肝肾之阴渐亏，加重阴液亏虚，更易罹患燥痹[7]。

根据上述医案中药物出现规律可知，本病的治疗药物多为滋阴药、清热药、活血药、补气药等，频数统计中高频药物与既往研究结果接近[8]。正如刘维教授认为：“‘燥者濡之’为燥痹治疗大法。”[9]具体内容即滋阴清热、益气活血是本病重要的治疗法则。本病病机特点为本虚标实，本虚主要为阴液亏损，津枯液涸，脏腑不荣，津液输布失常，标实主要是瘀毒互结[10]。通过FP-Growth的统计方法，优化了数据间的关联算法，更适用于中医病案的挖掘，能够找出庞大数据之间的潜在联系，得到事物本质及可预测其发展趋势的、隐含的模式或规律，从而更有效地促进信息的开发和传递，尤其是知名专家的经验总结及传承。对于中医的科学研究，必须以传统中医理论为依据，才能确保研究成果的科学可信。