脑卒中高危人群空腹血糖水平对颈动脉斑块形成的影响及中医证型分布特征*

张昕洋，陈志刚，刘雪梅，张志辰，金香兰，梁 晓，盛 雪，杨秀泉，张志军，贾鸿雁，吴 浩，李爱辉，张永顺，肖建彪，张 腾，齐有胜，陈宝鑫

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100079；3.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；4.北京王佐镇社区卫生服务中心，北京 100074；5.北京蒲黄榆社区卫生服务中心，北京100075；6.北京方庄社区卫生服务中心，北京 100079；7.北京花乡社区卫生服务中心，北京 100160；8.北京大红门社区卫生服务中心，北京 100068；9.北京东铁营社区卫生服务中心，北京 100079）

脑卒中是严重危害全球人类健康的重大疾病，中国脑卒中每年新发病例数超过250万、致死人数约160万，现已成为中国首要的成人致死、致残病因，且发病率仍处于上升趋势[1]。筛查高危人群，针对危险因素有效干预，对降低脑卒中的发病率、致残率和死亡率有重要意义[2]。糖尿病（DM）是被广泛认可的脑卒中、颈动脉粥样硬化斑块形成的独立危险因素[3-4]，空腹血糖受损（IFG）是DM前期状态，也是DM发病的独立高危因素[5-7]，且IFG比血糖正常人群发生脑卒中风险高20%[8]，增加脑卒中复发率[9-10]、死亡率[11]。2003年，美国糖尿病协会首次提出将IFG诊断标准下限定为空腹血糖（FBG）5.6 mmol/L[12]。颈动脉斑块已被证明是脑卒中的独立危险因素，可作为缺血性脑卒中危险预测的重要指标[13]。然而，关于FBG水平与颈动脉斑块形成之间关系，目前未见一致结论[14-15]。

因此，依托于国家卫生健康委员会（原国家卫计委）自2011年起开展的“脑卒中高危人群筛查与干预试点项目”，本研究进行大样本、多中心，城市、乡镇居民相结合的横断面观察性病例对照研究（无附加诊断性或治疗性措施），针对脑卒中高危人群，分析FBG水平对颈动脉斑块形成的影响，并探索颈动脉斑块患者在不同FBG水平下的中医证型、症状分布特征，以期为脑卒中早期预防、诊疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组方案 研究对象来源为2012年6月—2015年3月北京王佐镇、蒲黄榆、方庄、花乡、大红门、东铁营社区卫生服务中心。依照本研究诊断、纳入和排除标准筛查后，共记录符合脑卒中高危诊断者5 090例作为研究对象。依照颈动脉斑块形成诊断标准，分组为无颈动脉斑块形成2 117例，有颈动脉斑块形成2 973例。所有研究对象均知情同意。

1.2 伦理审查 本研究已通过北京中医药大学东方医院伦理委员会审查，编号：临研审[2015024]。

1.3 诊断标准

1.3.1 西医诊断标准 脑卒中高危诊断标准，根据《2011年医改重大专项国家脑卒中高危人群筛查及干预试点项目实施方案》制定：即既往有脑卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）病史者或具有以下3项或3项以上危险因素者：1）脑卒中家族史。2）高血压病（血压≥140/90 mmHg或正在服用降压药）。3）血脂异常。4）糖尿病。5）房颤和心脏瓣膜病。6）吸烟史。7）明显超质量或肥胖[体重指数（BMI）≥26 kg/m2]。8）运动缺乏或轻体力劳动者（锻炼次数＜3次/周且＜30 min/次；参与工农业劳动视为有运动）。

1.3.2 中医证型诊断 依照《缺血性中风证候要素诊断量表》[16]中内火、痰湿、血瘀、气虚、阴虚证的诊断标准，计算总分≥10分即可诊断该证型成立。

1.3.3 颈动脉斑块形成诊断标准 局部隆起突入动脉管腔≥0.5 mm或超过环绕内膜中层厚度值的50%，或内膜中层厚度≥1.5 mm，诊断为斑块形成[17]。

1.3.4 FBG水平分级标准 将研究对象分为3级：正常血糖（NFG）（FBG＜5.6 mmol/L）、IFG（5.6 mmol/L≤FBG＜7.0 mmol/L）和 DM（FBG≥7.0 mmol/L或正在服用降糖药物）[12，18]。

1.4 纳入标准 1）年龄40岁以上的北京市常驻人口。2）符合脑卒中高危诊断者。3）能配合研究并签署知情同意书者。

1.5 排除标准 1）精神障碍，无法独立回答问题者。2）常年卧床，无行动能力者。3）其他由于精神、身体或环境状况等原因无法配合完成筛查者或无法签署知情同意书者。

1.6 信息采集和指标观察

1.6.1 前期准备 制定统一的脑卒中高危人群筛查防治临床观察表及工作手册，对参与人员进行统一培训，保证研究工作的真实性、可靠性、一致性。

1.6.2 问卷调查 对研究对象进行现场问答、记录，内容包括人口学资料，临床资料如既往病史、家族病史、生活习惯等。

1.6.3 体格检查 包括身高、体质量、BMI、血压（BP）等的测定。

1.6.4 实验室检验 要求研究对象禁食超过8 h并于次日晨采集其空腹静脉血以检验特定指标，如 FBG、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TCHO）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等。

1.6.5 颈动脉超声检查 检查均由北京中医药大学东方医院功能科专业医师操作。嘱患者取仰卧位，头偏转向检侧的对侧，操机者持探头沿着颈动脉走向，自下而上连续扫查（包括双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内、外动脉起始处）。测量内膜中层厚度，观察动脉内部有无局部隆起并记录隆起的位置、大小和性质。一人操机，另一人记录，操作结束后两人核对并录入检查结果。

1.6.6 中医症状采集 由专业中医师，经本研究统一培训后，对所有研究对象进行中医症状采集、记录。

1.7 统计学方法 使用软件EpiData 3.1建立数据库，采用双人双机独立录入法录入原始数据，合库后对数据进行核查，保证数据准确性。使用软件SPSS 23.0分析数据，计数资料以频数、百分比（%）描述，组间比较采用χ2检验；计量资料以平均值±标准差（x±s）描述，组间比较采用独立样本t检验或非参数检验；各影响因素与有无颈动脉斑块之间采用二元Logistic回归分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 研究共纳入男1979例，其中1366例（69.02%）颈动脉超声提示斑块形成；纳入女3111例，其中1 607例（51.66%）颈动脉超声提示斑块形成。年龄 40～93 岁，平均（59.99±9.164）岁。平均 FBG（6.44±2.232）mmol/L，NFG：1 867 例，IFG：1 681 例，DM：1 542例。对研究对象人口学资料、临床资料进行统计，结果如表1所示。

比较有无颈动脉斑块形成的2组人群，以下因素存在差异并具有统计学意义：性别、年龄、受教育程度，脑卒中、高血压、冠心病病史，脑卒中家族史，吸烟、饮酒史，运动缺乏或轻体力劳动，膳食习惯常吃蔬菜、水果，FBG、TG、LDL-C、HDL-C 测量值，以及FBG分级结果。

2.2 FBG分级对颈动脉斑块形成的影响 将颈动脉斑块是否形成设置为因变量，无斑块形成赋值0，有斑块形成赋值1，将FBG分级设置为协变量建立Logistic回归模型。结果显示，以NFG为基准，IFG颈动脉斑块形成风险为NFG的1.577倍，DM颈动脉斑块形成风险为NFG的1.896倍。校正其他危险因素和影响因素（性别、年龄、受教育程度，脑卒中、高血压、冠心病病史，脑卒中家族史，吸烟、饮酒史，运动缺乏或轻体力劳动，膳食习惯常吃蔬菜、水果，TG、LDL-C、HDL-C测量值）后，IFG颈动脉斑块形成风险为NFG的1.352倍，DM颈动脉斑块形成风险为NFG的1.552倍，结果如表2所示。

表1 有无颈动脉斑块形成者一般资料Tab.1 Comparison of general information between non-carotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of whole study population

表2 FBG分级对颈动脉斑块形成影响的比较Tab.2 Comparison of the effects on carotid plaque formation between groups with different FBG levels

2.3 中医证型、症状分布特征 依次观察研究对象的全体人群、IFG和DM人群、IFG人群、DM人群，在此4种人群内分别比较有无颈动脉斑块形成的中医证型和症状差异，结果如表3～8所示。

在全体人群中，痰湿、血瘀、气虚、阴虚证在有无斑块的2组间差异显著：痰湿、血瘀证有斑块例数所占百分比（67.5%、56.5%）大于无斑块例数所占百分比（61.8%、52.5%）；气虚、阴虚证有斑块例数所占百分比（53.5%、40.9%）小于无斑块例数所占百分比（59.0%、43.7%），结果如表3所示。

表3 全体人群有无颈动脉斑块形成的中医证型比较Tab.3 Comparison of TCM syndrome types between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of whole study population

在IFG和DM人群中，痰湿、气虚证在有无斑块的2组间差异显著：痰湿证有斑块例数所占百分比（68.0%）大于无斑块例数所占百分比（63.4%）；气虚证有斑块例数所占百分比（53.0%）小于无斑块例数所占百分比（57.9%），结果如表4所示。

在IFG人群中，痰湿证在有无斑块的2组间差异显著：有斑块例数所占百分比（68.9%）大于无斑块例数所占百分比（64.1%），结果如表5所示。

在DM人群中，血瘀、内火、气虚证在有无斑块的2组间差异显著：血瘀、内火证有斑块例数所占百分比（59.4%、72.4%）大于无斑块例数所占百分比（54.1%、67.3%）；气虚证有斑块例数所占百分比（55.0%）小于无斑块例数所占百分比（61.5%），结果如表6所示。

此外，针对IFG人群，在有无斑块的2组间比较中医症状差异，有斑块例数所占百分比显著大于无斑块例数所占百分比的是：咳痰或喉中痰鸣，红舌或绛舌、舌下脉络曲张、腻苔、弦脉，结果如表7所示。针对DM人群，在有无斑块的2组间比较中医症状差异，有斑块例数所占百分比显著大于无斑块例数所占百分比的是：皮肤粗糙、目赤、咳痰或喉中痰鸣、大便干，红舌或绛舌、燥苔、滑苔、弦脉，结果如表8所示。

表4 IFG与DM人群和有无颈动脉斑块形成的中医证型比较Tab.4 Comparison of TCM syndrome types between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of the sum of IFG and DM groups

表5 IFG人群有无颈动脉斑块形成的中医证型比较Tab.5 Comparison of TCM syndrome types between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of IFG group

表6 DM人群有无颈动脉斑块形成的中医证型比较Tab.6 Comparison of TCM syndrome types between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of DM group

3 讨论

颈动脉粥样硬化斑块脱落后能栓塞颅内动脉，导致相应供血区低灌注，发生软化坏死等[19]，其形成受多种危险因素的影响。本研究结果显示，性别、年龄、受教育程度，脑卒中、高血压、冠心病病史，脑卒中家族史，吸烟、饮酒史，运动缺乏或轻体力劳动，膳食习惯常吃蔬菜、水果，FBG、TG、LDL-C、HDL-C测量值和FBG水平分级在有无斑块形成人群中存在显著差异。其中，FBG测量值在有斑块人群显著大于在无斑块人群，这与国内外大多数研究结果保持一致。

表7 IFG人群有无颈动脉斑块形成的中医症状比较Tab.7 Comparison of TCM symptoms between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of IFG group

表8 DM人群有无颈动脉斑块形成的中医症状比较Tab.8 Comparison of TCM symptoms between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of DM group

在此基础上，校正传统的危险因素和影响因素的干扰后，IFG、DM再次进入Logistic回归方程，斑块形成的风险仍分别为NFG的1.352倍和1.552倍，提示在本研究人群中，IFG和DM可能都是颈动脉斑块形成的独立危险因素。与笔者的结论类似，Pollex等[20]跟踪研究基线情况无明显差异的IFG/DM人群和NFG人群7 a，发现IFG/DM人群颈动脉斑块总体积显著大于NFG人群；Tropeano等[21]发现NFG、IFG、DM人群颈动脉内膜厚度依次升高，FBG水平升高是内膜增厚的主要、独立危险因素，尤其在IFG人群，FBG 每升 1 mmol/L，内膜增厚 165 μm；Sung等[22]随访652901名男性8.8 a，依据研究起点FBG水平由低至高将IFG/DM人群进一步分为5个亚组，校正其他危险因素后，5个亚组发生脑卒中的风险分别为 NFG 的 1.07、1.07、1.28、1.17、1.94 倍，此随FBG升高线性增长风险的趋势有力说明了及时监测、控制IFG/DM人群FBG的必要性。然而，也有研究发现[15，23-24]，FBG升高人群并无更高的颈动脉粥样硬化和斑块形成风险，这可能与不同的人种、人群来源、性别差异、检测方法等因素有关。

IFG与肝胰岛素抵抗密切相关，它可引发多种病理反应，进而加速动脉粥样硬化进程。首先，胰岛素抵抗可直接表现为负调控磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）通路的激活，进而抑制内皮一氧化氮合成酶（eNOS）和血管舒张剂一氧化氮（NO）的生成，导致血管内皮舒张障碍，为动脉粥样硬化提供基础[25-26]。此外，血糖高水平能引起氧化应激反应、提高晚期糖基化终末产物（AGEs）含量、激活山梨醇旁路异常代谢、刺激白细胞介素-6（IL-6）、E选择素（E-selectin）等多种大量的炎性因子生成等，进而破坏血管内皮细胞功能，加剧动脉粥样硬化损害，促进斑块形成[27-30]。

尽管颈动脉粥样硬化或斑块的病名并未出现在中医古籍之中，但从起病部位和发病症状上来看，由最早出现于《素问·痹论》的“脉痹”演化而成的“颈部脉痹”概念，可视为本病的合理诠释。观察全体研究对象，对比有斑块者与无斑块者，发现痰湿、血瘀、气虚、阴虚证的例数有显著差异。其中，痰湿、血瘀证有斑块者例数占全部有斑块者的比例，较此2个证型无斑块者例数占全部无斑块者的比例更大，提示在全体人群，痰湿、血瘀证较其他证型可能与颈动脉斑块形成具有更强的相关性。沿此思路分析数据：对于本研究非NFG人群（IFG与DM人群之和）和IFG人群，仍提示痰湿证可能与斑块形成具有更强的相关性，血瘀证则无此特征。IFG人群中咳痰或喉中痰鸣，红舌或绛舌、舌下脉络曲张、腻苔、弦脉症状可能与斑块形成具有更强的相关性。对于DM人群，血瘀证、内火证，皮肤粗糙、目赤、咳痰或喉中痰鸣、大便干，红舌或绛舌、燥苔、滑苔、弦脉症状可能与斑块形成具有更强的相关性。

究其成因，《景岳全书》有云：“血者水谷之精也，源源而来，而实生化于脾。”脾失运化，水谷精微异常结聚，生膏脂而酿成痰浊。痰阻，则气滞，推动乏术，脉中血停，易育有形实邪，实为“颈部脉痹”的主要病因和病理产物。阴邪痰湿其性粘滞，血停日久凝而化瘀，痰瘀相交，若逢“消渴”素体之阴虚燥热，诸邪搏结，择颈脉虚损处伐伤脉道，变生斑块[31]。或诸邪久积郁而化火，燥热上炎之势益甚，则呈内火一证，且脏腑功能更毁，津液输布更伤，则见血糖再升，终成恶性循环，可传变为他类重疾[32]。值得注意的是，在DM人群中，气虚证有斑块者比例较无斑块者比例显著更小，这提示中医“颈部脉痹”本虚标实、虚实夹杂的病性，在有形斑块已成、“消渴”之势已盛的截点，可能更趋“实”而弃“虚”：即痰湿、血瘀、内火等诸实邪仍倾向于进一步郁而亢盛，而非迁延虚损之势。这种状态对于脑卒中高危人群而言，应该引起警惕、及时干预。

随着脑卒中预防工作更广泛、更深入的开展，越来越多亟待解决的问题走入视野：何种因素更能促进从高危状态到发病状态的转变，如何及时发现、干预此类因素，如何更有效地在院外条件下将此类因素控制在安全范围内等。以辨证论治思维为核心的中医临床诊疗体系，与现代医学日新月异的检测手段、研究方法交融互补，可能为上述问题提供一种更好的解答。上工治未病，回顾中医学对中风病未病状态的记载，以其朴实的循证特色对发病先兆症状进行了丰富的阐释：早在《素问·调经论篇第六十二》中即有“形有余则腹胀，泾溲不利，不足则四肢不用。血气未并，五脏安定，肌肉蠕动，命曰微风”的描述；在此基础上，刘完素在《素问病机气宜保命集·中风论第十》中明确了中风先兆的概念，即“故中风者，俱有先兆之证。凡人如觉大拇指及次指麻木不仁，或手足不用，或肌肉蠕动者，三年内必有大风之至”，并提出了以“八风散、愈风汤、天麻丸”为主的治疗策略；王清任则在《医林改错》中总结既往医家论述，结合自身临床所得，集中介绍了“元气既亏之后”和“未得半身不遂以前”的三十余种一过性中风先兆症状，如“有耳内无故一阵蝉鸣者”等，有力扩充了这一阶段的辨识依据；王永炎院士等提出，应重视中风病的预防工作，致力于中风先兆流行病学调查；并指出中风先兆的病因病机多为脏腑气血虚损，而致内生痰、火、风、瘀等实邪，肯定了其因虚致实、因实致虚的由量变到质变的病理转化过程[33]。本研究从颈动脉粥样硬化斑块这一经典的脑卒中危险因素入手，研究结果提示IFG和DM可能都是颈动脉斑块形成的独立危险因素；在此基础上探寻颈动脉斑块患者在不同FBG水平下的中医证型、症状分布特征，初步得到结论：较其他证型，IFG人群中痰湿证，DM人群中血瘀证、内火证，可能与颈动脉斑块形成具有更强的相关性。然而，受制于纳入指标有限，本研究未针对颈动脉斑块的部位、大小、性质等数据进行更为详尽的分析，亦未充分考量具体使用降糖药物情况等影响因素，更缺乏对照及随访；此外，虽多项国内外研究均已证明实施颈动脉超声检查的筛查有利于更早发现、干预斑块形成，进而降低脑血管不良事件发生率，但对于颅内段斑块的检查，仍需超声、影像学技术配合。这些问题，可在未来的研究中进一步探讨，以期为辨识和防治脑卒中高危人群提供更多支持。