良性发作性位置性眩晕与骨质疏松/低骨量关系的Meta分析

何玲玲，李晓琼，李新毅

良性发作性位置性眩晕（benign paroxysmal positional vertigo，BPPV）是由头位变动诱发，反复发作且伴有特征性眼震的短暂性眩晕，是最常见的周围性眩晕，占所有眩晕疾病的20%～30%，1年患病率约为1.6%，终生患病率约为2.4%［1-2］。50%～97%的BPPV的发病是孤立的找不到病因（称为特发性BPPV）［3］。BPPV也可继发于头部创伤、病毒性神经迷路炎、Ménière病、偏头痛、耳或牙科手术、卧床休息等［4］。国内外现有研究表明BPPV发病潜在危险因素包括年龄［5］、女性［6］、卧床休息［5］、偏头痛［7］、脑血管疾病［8］、焦虑［9］等。目前BPPV的潜在病理生理学尚未完全阐明，根据流行的理论，钙代谢紊乱可能是BPPV中耳石移动的基础［10］。由此推理骨质疏松/低骨量患者钙平衡紊乱，可能会导致BPPV的发病［11-12］。近年来国内外多项研究表明骨质疏松/低骨量与BPPV的发病相关，但尚存在争议［12-13］。本研究旨在通过Meta分析方法揭示BPPV与骨质疏松/低骨量的关系，为BPPV病因学探索及进一步预防、诊治提供思路。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）国内外公开发表的论文；（2）研究设计为病例对照或队列研究；（3）BPPV组必须符合BPPV诊断标准，对照组为年龄、性别与BPPV组匹配的无BPPV者；（4）骨密度（BDM）的测量采用X线吸收法，测量部位为腰椎及股骨颈或腕部，结果采用T值评分计算，T＞-1.0视为骨量正常，-2.5＜T≤-1.0视为低骨量，T≤-2.5视为骨质疏松；（5）BPPV组和对照组均提供了骨质疏松/低骨量的例数。排除标准：（1）病例报道、社论、综述和基础性研究；（2）数据不全且无法通过其他途径获得；（3）BDM测量未采用X线吸收法，未以T值作为评价指标；（4）未将骨质疏松与低骨量分开讨论；（5）文献质量过低〔纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）评分≤3分〕；（6）重复发表或研究对象有重叠（若不止一篇文献报道同一结果，或同一作者发表不同文献，研究对象有重叠，取纳入资料最全、质量最高的文献）。

1.2 文献检索策略 两名研究者分别独立系统检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、ScienceDirect、Web of Science、万方数据知识服务平台、中国知网（CNKI）等数据库，检索时限为各数据库建库至2018年3月，收集国内外有关BPPV与骨质疏松/低骨量关系的研究，英文检索使用主题词“benign paroxysmal positional vertigo”“osteoporosis”“osteopenia” 与自由词相结合的检索策略。中文检索以“良性发作性位置性眩晕”“BPPV”“眩晕”和“骨质疏松”“骨密度”“低骨量”为检索词检索。同时利用文献追溯与手工检索的方法，尽可能查全。

1.3 文献数据提取 两名研究者根据文献纳入与排除标准，阅读标题、摘要，必要时阅读全文，严格独立筛选文献，对最终纳入文献进行相关数据提取，交叉核对，若意见不一致，可相互讨论或寻求第三位研究者参与讨论直至统一。数据提取内容包括：第一作者、发表年份、人种、例数、性别、年龄、骨质疏松/低骨量例数。

1.4 文献质量评价 两名研究者根据NOS［14］独立对纳入文献进行质量评价，如意见不一致，相互讨论或寻求第三位研究者参与评价，NOS包括人群的选择（4个项目，4分）、组间可比性（1个项目，2分）和暴露评价（3个项目，3分），共9分。7～9分为高质量文献，4～6分为中等质量文献，1～3分为低质量文献。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件对数据进行Meta分析，以比值比（OR）和95%可信区间（CI）评估合并效应量。各研究间异质性检验采用Q检验与I2值，P≥0.1且I2≤50%提示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型；反之采用随机效应模型，并根据可能产生异质性的因素进行亚组分析。采用逐一剔除法进行敏感性分析，评估研究结果的稳定性。应用RevMan 5.3软件绘制漏斗图定性评价发表偏倚，漏斗图对称提示发表偏倚小；引入失安全系数（fail-safe number，Nfs）定量评估发表偏倚，Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k，其中Z为各独立研究Z值，k为研究的个数，Nfs越大，提示发表偏倚越小。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果 初检出357篇相关文献，包括中文文献128篇，英文文献229篇，去除重复文献，阅读文献标题、摘要、全文后，根据文献纳入与排除标准，最终纳入9篇文献［10，12，15-21］，共计1 982例研究对象，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究基本信息及文献质量评价 最终纳入的9篇文献，均为病例对照研究。9篇文献［10，12，15-21］均研究了BPPV与骨质疏松的关系，其中 8 篇文献［10，12，15-18，20-21］同时研究了BPPV与低骨量的关系。3篇文献［10，16-17］研究对象仅为女性，6篇文献［12，15，18-21］对总体人群进行了分析，且其中3篇文献［12，19，21］对男女分别进行了分析；7 篇文献［12，15-18，20-21］研究对象为黄种人，仅2篇文献［10，19］研究对象为白种人。纳入文献NOS评分5～8分，提示纳入文献质量尚可，其中高质量文献 5 篇［12，17-18，20-21］，中等质量文献 4 篇［10，15-16，19］（见表1）。

表1 纳入研究基本信息及文献质量评价Table 1 Information and quality of studies included

2.3 Meta分析结果

2.3.1 BPPV与骨质疏松的关系 纳入的9篇文献［10，12，15-21］均分析了BPPV与骨质疏松的关系，各研究间有统计学异质性（I2=64%，P=0.004），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，BPPV组骨质疏松发生率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=3.22，95%CI（2.08，4.97），P＜0.000 01，见图 2〕。

根据研究对象的性别和人种分别进行亚组分析探究异质性来源。按性别分组后，其中3篇文献［12，19，21］单独分析了男性 BPPV 与骨质疏松的关系，6 篇文献［10，12，16-17，19，21］单独分析了女性BPPV与骨质疏松的关系，各亚组研究间无统计学异质性（I2=6%，P=0.34；I2=35%，P=0.17），采用固定效应模型，Meta分析结果显示，男性BPPV组骨质疏松发生率与对照组比较，差异无统计学意义〔OR=1.57，95%CI（0.74，3.31），P=0.24〕，女性BPPV组骨质疏松发生率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=2.74，95%CI（1.93，3.89），P＜0.000 01，见图3〕。按人种进行分组后，其中7篇文献［12，15-18，20-21］分析了黄种人BPPV与骨质疏松的关系，研究间无统计学异质性（I2=28%，P=0.21），采用固定效应模型，Meta分析结果显示，黄种人BPPV组骨质疏松发生率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=3.75，95%CI（2.87，4.90），P＜0.000 01，见图 4〕，仅 2篇文献［10，19］分析了白种人BPPV与骨质疏松的关系，研究数量过少，合并结果不可靠。亚组分析后异质性检验结果提示性别、人种是异质性主要来源。

2.3.2 BPPV 与低骨量的关系 8 篇文献［10，12，15-18，20-21］分析了BPPV与低骨量的关系，各研究间有统计学异质性（I2=76%，P=0.000 1），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，BPPV组患者低骨量发生率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=1.72，95%CI（1.11，2.67），P=0.01，见图 5〕。

图2 BPPV组与对照组骨质疏松发生率比较森林图Figure 2 Forest plot of the association between BPPV and osteoporosis

图3 BPPV组与对照组男性/女性骨质疏松发生率比较森林图Figure 3 Forest plot of the association between BPPV and osteoporosis in male or female

图4 BPPV组与对照组黄种人/白种人骨质疏松发生率比较森林图Figure 4 Forest plot of the association between BPPV and osteoporosis in Xanthoderm or Caucasian

根据研究对象的性别和人种进行亚组分析探究异质性来源，按性别分组后，其中 5篇文献［10，12，16-17，21］单独分析了女性BPPV与低骨量的关系，研究间有统计学异质性（I2=61%，P=0.04），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，女性BPPV组低骨量发生率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=1.68，95%CI（1.04，2.70），P=0.03，见图6〕；仅2篇文献［12，21］单独分析了男性BPPV与低骨量的关系，研究数量过少，合并结果不可靠。按人种进行分组后，其中7篇文献［12，15-18，20-21］分析了黄种人BPPV与低骨量的关系，研究间有统计学异质性（I2=74%，P=0.000 8），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，黄种人BPPV组低骨量发生率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=1.54，95%CI（1.00，2.36），P=0.05，见图7〕，仅1篇文献［10］分析了白种人BPPV与低骨量的关系，无法合并结果。亚组分析后异质性检验结果提示性别是异质性主要来源，人种可能是异质性来源。

2.4 敏感性分析及漏斗图

2.4.1 关于BPPV与骨质疏松关系的敏感性分析及漏斗图采用逐一剔除法进行敏感性分析，剔除每一篇文献后重新估计合并效应量OR值及95%CI，并与剔除该文献前的合并效应量进行比较，结果发现合并效应量无明显改变，提示这9篇文献的合并结果稳定。漏斗图基本对称，提示发表偏倚较小（见图8）。Nfs约为296，表明至少有296个阴性结果才能推翻此结论，进一步提示发表偏倚小，研究结果可靠性较高。

2.4.2 关于BPPV与低骨量关系的敏感性分析及漏斗图 采用逐一剔除法进行敏感性分析，剔除每一篇文献前后的合并效应量均无明显变化，提示这8篇文献的合并结果稳定。漏斗图基本对称，提示发表偏倚较小（见图9）。Nfs约为93，表明至少有93个阴性结果才能推翻此结论，提示发表偏倚较小，研究结果可靠性较高。

3 讨论

本Meta分析旨在研究BPPV与骨质疏松/低骨量的关系，结果提示BPPV患者比无BPPV者更易患骨质疏松/低骨量，进一步分析表明女性、黄种人BPPV患者比无BPPV女性、黄种人更易患骨质疏松/低骨量，男性、白种人BPPV与骨质疏松/低骨量关系研究较少，证据不充分，关系尚不明确。YU等［22］在2014年发表1篇系统评价中共纳入7项研究阐明了BPPV与骨质疏松症的关系，但最终证据不足，无法得出可靠结论，在此基础上本研究完成本次Meta分析。

图5 BPPV组与对照组低骨量发生率比较森林图Figure 5 Forest plot of the association between BPPV and osteopenia

图6 BPPV组与对照组男性/女性低骨量发生率比较森林图Figure 6 Forest plot of the association between BPPV and osteopenia in male or female

图7 BPPV组与对照组黄种人/白种人低骨量发生率比较森林图Figure 7 Forest plot of the association between BPPV and osteopenia in Xanthoderm or Caucasian

图8 关于BPPV和骨质疏松的关系文献发表偏倚漏斗图Figure 8 Funnel plot of the association between BPPV and osteoporosis

图9 关于BPPV和低骨量的关系文献发表偏倚漏斗图Figure 9 Funnel plot of the association between BPPV and osteopenia

一项基于台湾人群的大型回顾性队列研究发现，骨质疏松症患者比无骨质疏松症者BPPV发病风险增高1.82倍，骨质疏松症会增加BPPV发病风险［23］。有研究表明用于治疗骨质疏松症的药物也可能有助于预防BPPV发病［24］。目前普遍认为BPPV发病是由于耳石脱落进入半规管（管结石症）或黏附在壶腹嵴上（嵴帽结石症）所致［1］。BPPV患者更容易患骨质疏松/低骨量可能是因为耳石是由有机成分和碳酸钙形成，骨质疏松引起体内钙代谢异常，使耳石成分发生异常，异常的耳石自椭圆囊斑脱落导致BPPV发病［25］。本研究亚组分析发现，女性BPPV患者骨质疏松/低骨量发病风险明显增加，可能与女性雌激素分泌有关。绝经后女性雌激素分泌的减少会影响钙/骨代谢，可能使骨吸收增加，骨密度下降，影响耳石的成分及内部结构，导致BPPV发病［26-27］。

本研究尚存在以下不足：（1）纳入的文献均为病例对照研究，对因果关系的证明缺少说服力，只能表示有关联而不一定是危险因素，需前瞻性队列研究进一步证实BPPV与骨质疏松/低骨量的关系；（2）未进一步深入研究骨密度T值、骨钙水平、雌激素等与BPPV发病的关系，未来将从这几方面进一步深入探讨研究；（3）存在语种偏倚，纳入的文献限于中文、英文，未来需拓宽语言范围；（4）男性、白种人BPPV与骨质疏松/低骨量的关系研究文献数量过少，结论不可靠。

综上所述，骨质疏松/低骨量可能是BPPV发病的危险因素，控制骨质疏松/低骨量发生可能对预防、治疗BPPV有重要意义，但有待于在人群中开展大规模队列研究和随机对照试验研究充分证明。